[发明专利]抗N3pGlu淀粉状蛋白β肽抗体及其用途

说明书

抗人N3pGlu Aβ的抗体，包含这类N3pGlu Aβ抗体的组合物，及用这类N3pGlu Aβ抗体治疗包括临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的表征为Aβ沉积的疾病的方法。

本发明涉及结合人N3pGlu淀粉状蛋白β肽的抗体及其在治疗涉及淀粉状蛋白β(本文中称为Aβ或Abeta)肽的疾病中的用途。

淀粉状蛋白前体蛋白的切割产生大小在38至43个氨基酸范围内的Aβ肽。Aβ从可溶形式转变至具有高β-片层含量的不可溶形式及这些不可溶形式作为神经炎性斑块和脑血管斑块在脑中的沉积与许多病症和疾病相关，包括阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征和脑淀粉样血管病(CAA)。

斑块中的沉积物包含Aβ肽的异质混合物。N3pGlu Aβ(也称为N3pE、pE3-X或Aβ_p3-X)是Aβ肽的N端截短形式，主要见于斑块中。N3pGlu Aβ缺乏人Aβ的N端前两个氨基酸残基，且具有源自第三氨基酸位置处的谷氨酸的焦谷氨酸。虽然N3pGlu Aβ肽是脑中沉积的Aβ的次要成分，但研究已显示，N3pGlu Aβ肽具有咄咄逼人的聚集特性，且在沉积级联的早期累积。

抗N3pGlu Aβ的抗体为本领域已知。例如，美国专利号8,679,498公开了人N3pGluAβ抗体(例如B12L；也称为LY3002813)及用该抗体治疗疾病(如阿尔茨海默病)的方法。临床试验已显示对抗抗N3pGlu Aβ抗体(LY3002813)的抗药抗体的关注。抗药抗体存在于此试验中所治疗的几乎每个人的血浆中，且与免疫反应相关的问题是LY3002813的半衰期缩短。因此，仍然存在对其他抗N3pGlu Aβ抗体的需要。

本发明的抗体试图提供这样的抗N3pGlu Aβ抗体，该抗体结合N3pGlu Aβ，减少体内斑块(Aβ_1-42)，但同时显示降低的免疫原性。这类抗N3pGlu Aβ抗体还可以显示与血浆蛋白质的非特异性结合减少。此外，这类抗N3pGlu Aβ抗体还可以提供减少的预测T依赖性Ab反应。对于具有允许更好的给药方案的药代动力学的潜在人用治疗剂，这类抗N3pGlu Aβ抗体还可以提供增加的抗体半衰期和改善的安全性特征。本发明范围内的抗体寻求具有这些所希望得到的特征中的至少一个特征。

本发明提供结合人N3pGlu Aβ的抗体，其包含LCVR和HCVR，其中该LCVR包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中该HCVR包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1的氨基酸序列为SEQ IDNO:4或5、LCDR2的氨基酸序列为SEQ ID NO:6或7、LCDR3的氨基酸序列为SEQ ID NO:8、HCDR1的氨基酸序列为SEQ ID NO:1、HCDR2的氨基酸序列为SEQ ID NO:2、HCDR3的氨基酸序列为SEQ ID NO:3。在一个具体实施方案中，该抗N3pGlu Aβ抗体包含氨基酸序列SEQ IDNO:4的LCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:6的LCDR2、氨基酸序列SEQ ID NO:8的LCDR3、氨基酸序列SEQ ID NO:1的HCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:2的HCDR2和氨基酸序列SEQ ID NO:3的HCDR3。在另一具体实施方案中，该抗N3pGlu Aβ抗体包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的LCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:7的LCDR2、氨基酸序列SEQ ID NO:8的LCDR3、氨基酸序列SEQ IDNO:1的HCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:2的HCDR2和氨基酸序列SEQ ID NO:3的HCDR3。