[发明专利]一种药物化合物及其组合物和应用

说明书

本发明提供的新化合物显示出的生物活性，可用作TRK激酶抑制剂，如用于治疗TRK介导的疾病或病症的药物癌症、皮炎或哮喘等的治疗和预防。

技术领域

本发明涉及一种蛋白激酶TRK激酶抑制剂以及使用此类化合物的方法技术领域。

背景技术

TRK激酶是一类神经营养因子受体，其家族由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A(TRK A)、原肌球蛋白相关激酶B(TRK B)、原肌球蛋白相关激酶C(TRK C)、分别由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因编码。研究表明，NTRK基因主要在神经系统中表达，它在胚胎发育过程和成体中都有表达。当受到信号诱导而活化时，TRK能自身磷酸化，并激活ERK、PLC γ、P13K/AKT等下游通路，影响细胞增殖、分化、代谢、凋亡。目前在乳腺癌、皮肤癌(基底细胞癌)、肺癌、神经母细胞瘤等多种癌症中都发现了TRK蛋白过量表达的情况。而且当染色体变异发生NTRK基因和其他不相关的基因融合，可导致TRK激酶下游信号通路调控失常，从而导致疾病产生。TRK激酶抑制剂可以通过抑制激酶的催化活性，从而达到治疗疾病的效果。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种新化合物及其药用组合物，它们用作TRK激酶抑制剂。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

如下通式的化合物1，其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N氧化物、或它们的前药：

R₁表示H、取代或未取代的C₁-C₆R₁表示H、取代或未取代的C₁-C₆烷基、烯基、炔基，取代或未取代的C₁-C₆杂烷基、烯基、炔基；

R₂表示NR_bR_c、取代或未取代的C₁-C₆烷基、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆杂烷基、-(C₁-C₆烷基)杂Ar₁,-(C₁-C₆烷基)NH₂、-(C₁-C₆烷基)NH(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆烷基)N(C₁-C₆烷基)₂、杂Ar₂、杂Cy、任选地被NHSO₂(C₁-C₆烷基)取代的苯基、或任选地被(C₁-C₆烷基)、CN、OH、 OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(C₁-C₆烷基)、CO₂H、C(＝O)NR_eR_f或C(＝O)OR_g取代的(C₃-C₆)环烷基；

R_b表示H、取代或未取代的C₁-C₆烷基；