[发明专利]多肽、其衍生物及其在制备抗肺纤维化的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种特异性结合GSK‑3β的多肽或所述多肽的衍生物，所述多肽的氨基酸序列来自于与GSK‑3β结合的A20序列；所述多肽的氨基酸序列如序列表中SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示；所述多肽的衍生物包括所述特异性结合GSK‑3β的多肽与细胞穿膜肽连接形成的嵌合肽。本发明还公开了含其的药物组合物及相关应用。利用本发明的多肽、多肽的衍生物和药物组合物应用于治疗肺纤维化疾病中，能够显著抑制肺纤维化、显著降低肺重指数、明显减少肺肺泡灌洗液中多种炎性细胞的数量、显著降低肺组织羟脯氨酸和胶原含量、显著改善肺功能，具有疗效显著、毒副作用少、使用安全的优点。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种多肽、其衍生物及其在制备抗肺纤维化的药物中的应用。

背景技术

肺纤维化是肺部最为严重的一种病理状态，其病理改变大多表现为最初的下呼吸道炎症，以及肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤，伴有成纤维母细胞和II型肺泡细胞增殖、细胞因子释放，细胞外基质蛋白和胶原沉积，最终引起肺部改变。肺纤维化患者肺部肺泡逐渐被纤维性物质取代，导致肺组织变硬变厚，肺脏气体交换能力逐步丧失，导致患者不同程度缺氧而出现呼吸困难，最后因呼吸衰竭而死亡。肺纤维化是呼吸病四大病种之一，病因复杂，发病机制不明，目前已有的治疗肺纤维化的药物和方法十分有限，且疗效差强人意，预后极差，5年生存率仅为50％。

泛素修饰酶A20，也被称为TNFAIP3，最早在人脐静脉内皮细胞中被发现，主要通过抑制TNF-α介导的细胞凋亡、阻断NF-κB信号通路等发挥作用，参与体内免疫反应的调节。研究发现，A20作为一种公认的抗炎蛋白，被证实在多种自身免疫性疾病中发挥了重要的负调节作用，例如哮喘、过敏和囊性纤维化等。敲除A20的小鼠出现严重的炎症反应并过早的死亡。在急性炎症刺激下，A20通过下调NF-κB信号通路参与调控巨噬细胞的分化。此外，增加巨噬细胞中A20的表达能够抑制Toll样受体引起的炎症反应。GSK-3β则是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。现有技术中已有特异性结合GSK-3β的多肽，例如L803-mts，该多肽目前被应用于预防和治疗中枢神经系统疾病中，目前没有任何特异性结合GSK-3β的多肽可以应用于预防和/或治疗肺纤维化的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对目前缺乏安全有效的预防和/或治疗肺纤维化药物的现状，提供一种多肽、多肽的衍生物和药物组合物及其在制备治疗和/或预防肺纤维化的药物中的应用。本发明的多肽、多肽的衍生物和药物组合物能够阻断GSK-3β与A20蛋白的相互作用，从而应用于预防和/或治疗肺纤维化药物的制备中。利用上述多肽、多肽的衍生物和药物组合物应用于治疗肺纤维化疾病中，能够显著抑制肺纤维化、显著降低肺重指数、明显减少肺肺泡灌洗液中多种炎性细胞的数量、显著降低肺组织羟脯氨酸和胶原含量、显著改善肺功能，具有疗效显著、毒副作用少、使用安全的优点。

本发明人经过深入的研究和反复的试验，发现持续反复的肺损伤促进蛋白激酶GSK-3β的表达，高表达的GSK-3β与A20发挥相互作用，诱导A20磷酸化，抑制A20酶活性，导致肺泡巨噬细胞活化，进而分泌大量的促纤维化因子促进肺成纤维细胞(肺纤维化的主要效应器细胞)的增殖、迁移和活化。从而推断出阻断GSK-3β与A20之间的相互作用是治疗肺纤维化的一个潜在途径。GSK-3β与A20的相互作用与肺纤维化相关的机制为本发明首次发现。继而本发明人通过研究开发获得了靶向GSK-3β与A20蛋白相互作用的多肽，并且发现该多肽能够应用于制备治疗和/或预防肺纤维化的药物中。