[发明专利]一种抗丙肝药物雷迪帕韦关键中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种雷迪帕韦关键中间体1‑(7‑溴‑9,9‑二氟‑9H‑芴‑2‑基)‑2‑氯乙酮的制备方法，所述方法以2‑氨基‑5‑溴苯甲酸为原料，经重氮化、碘代、合成5‑溴‑2‑碘苯甲酸、甲酯化、与苯硼酸偶联反应、酯水解、酰氯化、分子内付‑克酰基化、羰基还原、碘代、氟代、最后与2‑氯‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺反应制得目标产物。本工艺起始原料易得，价格低廉，无危险工艺，反应条件温和。

技术领域

本发明涉及一种抗丙肝药物雷迪帕韦关键中间体的制备方法，即1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备方法。

背景技术

雷迪帕韦(ledipasvir)，化学名：N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]-2-庚基]-3H-苯并咪唑-5基]-2-芴基]-1H-2-咪唑基]-5-氮杂螺烷[2.4]-5-庚基]-3-甲基-1-氧代-2-丁基]氨基甲酸甲酯，是由吉利德科学公司开发，与该公司另一抗丙肝重磅产品Sovaldi(通用名：索非布韦)复方组合，商品名：Harvoni(复方索非布韦/雷迪帕韦)，美国FDA于2014年10月10日批准其上市，同年11月21日获欧盟上市许可，是一种全口服，一天一次的片剂，用于治疗基因1型的丙型肝炎感染。Harvoni既可单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。

7-溴-2-(氯乙酰基)-9,9-二氟芴作为雷迪帕韦的关键中间体，其合成方案主要有以下三种方法：方案1以2-溴芴为起始原料，经碘代，氟代，与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应制得。该方案原料较贵，并且用到格氏试剂，存在危险工艺。如：U.S.Pat.Appl.Publ.,20130324496。方案2同样以2-溴芴为起始原料，与氯乙酰氯经付克酰基化，羰基保护，氟代，脱保护制得。该方案同样原料较贵。如：PCT Int.Appl.,2016078505。方案3同样以2-溴芴为起始原料，与乙酰氯经付-克酰基化，羰基保护，氟代，脱保护，氯代制得。该方案同样原料较贵，反应路线较长，收率不高。如：PCT Int.Appl.,2016078505。具体路线如下：

方案1：

方案2：

方案3：

发明内容

本发明的主要目的是：提供一种成本低廉，操作简便的雷迪帕韦关键中间体1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备方法。

本发明的合成路线如下：

技术方案：一种雷迪帕韦关键中间体1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备方法，包括如下步骤：

第一步：2-碘-5-溴苯甲酸的合成(2)：

2-氨基-5-溴苯甲酸经重氮化，合成重氮盐，然后与碘化钠反应合成2-碘-5-溴苯甲酸(2)；具体反应如下：

第二步：2-碘-5-溴苯甲酸甲酯的合成(3)：

2-碘-5-溴苯甲酸首先与氯化亚砜反应合成酰氯，然后与甲醇反应形成酯2-碘-5-溴苯甲酸甲酯(3)；具体反应如下：

第三步：5-溴-2-苯基苯甲酸甲酯的合成(4)：

2-碘-5-溴苯甲酸甲酯与苯硼酸经Suzuki偶联合成5-溴-2-苯基苯甲酸甲酯(4)；具体反应如下：