[发明专利]制备2-氨基-5-CBZ-4;5;6;7-四氢噻唑并[5，4-C]吡啶的新方法

说明书

本发明公开了一种制备2‑氨基‑5‑CBZ‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5，4‑C]吡啶的新方法，包括如下步骤：N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮在吡啶中与硫和单氰胺混合加热反应→冷却→过滤→有机溶剂洗涤、干燥得到浅黄色固体产品→在二氯甲烷中与三氟乙酸混合低温反应，浓缩→在二氯甲烷中与三乙胺混合均匀低温滴加氯甲酸苄酯，搅拌反应→水猝灭→二氯甲烷萃取，有机相用水、盐水洗涤，干燥、过滤和浓缩得到粗产品→乙酸乙酯打浆，得到最终产品黄色固体物。本发明用价格便宜的原料代替原有价格高的原料制备终产物，规避了原有溴化和关环时副产物多的路线，不仅操作简单、纯化方便，而且成本降低、收率高，有利于工业化生产和成本控制。

技术领域

本发明涉及有机物化合物的制备方法技术领域，具体是一种制备2-氨基-5-CBZ-4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-C]吡啶的新方法。

背景技术

目前为止只有两条工艺合成目标产物的报道（如下），

以上两类工艺主要都是通过Br₂与初始原料进行溴化，再通过硫脲进行关环得到目标产物2-氨基-5-CBZ-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-C]吡啶。

原有工艺存在的问题主要包括以下几点：

1.原料价格高，不利于成本控制；

2.溴化步骤不利于控制，很容易产生多种溴的副主物，且不利于处理；

3.硫脲关环步骤酸性太强，反应容易脱掉boc，导致产率低；

4.关环后的副产品与产品极性相差不大，必须通过过柱、重结晶等方法进行纯化，不利于工业化生产。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，适应现实发展，提供一种制备2-氨基-5-CBZ-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-C]吡啶的新方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备2-氨基-5-CBZ-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-C]吡啶的新方法，包括如下步骤：

步骤（1），以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为原料，在吡啶中与硫和单氰胺混合，加热至120~140℃，反应1~2h，然后冷却至15~25℃，过滤，用有机溶剂洗涤，干燥得到浅黄色固体产品2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯；

步骤（2），以步骤（1）得到的所述2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯为原料，在二氯甲烷中与三氟乙酸混合，0~10℃，反应1~3h，浓缩，得到4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-C]吡啶-2-胺；

步骤（3），以步骤（2）得到的4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-C]吡啶-2-胺为原料，在二氯甲烷中与三乙胺混合均匀，0~10℃条件下滴加氯甲酸苄酯，得反应混合物，然后搅拌反应混合物1h，再用水猝灭反应混合物，接着用二氯甲烷萃取1~3次，将萃取得到的有机相分别用水、盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩得到粗产品，将粗产品用乙酸乙酯打浆，得到最终产品黄色固体物2-氨基-5-CBZ-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-C]吡啶。

进一步，步骤（1）所述N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与单氰胺、硫的摩尔比为501.98∶1000∶1000，

进一步，步骤（1）所述N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与吡啶的质量体积比（g/mL）为1∶3。

进一步，步骤（2）所述2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯与三氟乙酸的质量体积比（g/mL）为3~5∶15。