[发明专利]Epacadostat关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域。具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat(I)关键中间体3‑(4‑((2‑氨乙基)氨基)‑1，2，5‑噁二唑‑3‑基)‑4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑1，2，4‑噁二唑‑5(4H)‑酮盐酸盐(II)的制备方法，具体包括：以4‑氨基‑N′‑羟基‑1，2，5‑噁二唑基‑3‑碳酰亚胺基氯(III)为原料经两步反应制备得到3‑(4‑氨基‑1，2，5‑噁二唑‑3‑基)‑4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑1，2，4‑噁二唑‑5(4H)‑酮(V)，通过还原胺化后直接进行后续反应，制得的化合物直接用氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液脱Boc并成盐即得关键中间体II。本发明各步骤不用分离可直接进行下一步反应。

技术领域

本发明涉及药物合成领域。具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat(I)关键中间体3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐(II)的制备方法。

背景技术

吲哚胺2，3-双加氧酶(Indoleamine-2，3-dioxygenase，简称IDO)是一种含有亚铁血红素的单体酶，能够催化色氨酸通过氧化反应转化成N-甲酰犬尿氨酸，其包含两种亚型，分别为吲哚胺2，3-双加氧酶1(Indoleamine-2，3-dioxygenase 1，简称IDO1)和吲哚胺2，3-双加氧酶2(Indoleamine-2，3-dioxygenase 2，简称IDO2)。研究发现，IDO的表达或活性异常增高，与多种疾病的发生和发展密切相关，是导致多种疾病的重要因子，如肿瘤、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、抑郁症和老年性白内障等。

Epacadostat(I)，化学名为(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-(2-(氨基磺酰氨基)乙氨基)-3-甲肟基-1，2，5-噁二唑，由美国Incyte制药公司开发的一种选择性IDO1抑制剂，目前已有多个适应症进入了临床III期和II期研究，主要用于卵巢癌、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌等治疗。其结构式如下：

Epacadostat(I)的制备大多涉及关键中间体3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮或其盐酸盐(II)的合成，其结构式如下：

目前，国内外技术人员对关键中间体II的合成工艺进行了大量的研究，主要形成以下几条路线：

路线一：

WO 2015070007报道的合成方法是以化合物4-氨基-N′-羟基-1，2，5-噁二唑-3-碳酰亚胺基氯(III)为起始原料，经4步反应制得II，反应条件可控，总收率为64.6％。但在中间体VII的合成中使用到价格较贵的N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(VI)，导致生产成本较高。

路线二：

US 8796319报道的合成方法是以化合物III为起始原料，经9步反应制得II，工艺路线长，且在中间体XIII的合成中，需要超低温操作和使用三溴化硼试剂，不利于工业化生产。

路线三：

WO 2017124822报道的合成方法是以化合物III为起始原料，经3步反应制得II。路线虽然较短，但在化合物II的合成中使用的氮丙啶是一种剧毒、易燃试剂，不利于劳动保护。

路线四：

发明人前期申请专利CN108101899A中报道以化合物III为起始原料，经5步反应制得II，与路线二相比，工艺路线较短、反应条件温和。但在第3步反应中，化合物XVI的纯化需要硅胶柱层析处理，操作不便，增加生产成本。