[发明专利]具有生物活性的新型苝类药物分子的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种具有生物活性的新型苝类药物分子的制备方法及应用，属于医药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种具有生物活性的苝类药物分子，其结构式为：其中R为O或S。本发明还涉及具有生物活性的新型苝类药物分子的制备方法。本发明制得的苝类药物分子对人宫颈癌Hela细胞，人乳腺癌MDA‑MB‑231细胞和人肝癌HepG2细胞具有较好的抑制活性，对人正常细胞具有较低毒性，具有成为抗肿瘤药物的潜质。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的新型苝类药物分子的制备方法及应用。

背景技术

苝系化合物是一种平面、刚性、共轭的稠环大分子类化合物，具有很好的光化学稳定性和较强的荧光性能，其中苝酰亚胺是重要的苝系化合物。苝酰亚胺衍生物数量庞大、功能众多且性能良好。虽然苝酰亚胺都是以苝核为母体，但是结构上的细微差别在性质上也会表现出不同，尤其是荧光量子产率的差异以及紫外/荧光光谱的变化。苝本身良好的刚性分子平面性，赋予它稳定、优异的荧光性能，使其在荧光发色团方面有极大的应用前景；但也正是由于苝大平面、刚性的电子共轭结构使得分子间的π-π堆积作用很强，具有较大的晶格能，分子间相互作用的驱动力容易使染料聚集。苝酰亚胺分子间聚集不仅会引起荧光减弱甚至淬灭，也使得它在大多数有机、无机溶剂中的溶解性很差，存在产物难分离等问题，限制了苝酰亚胺的开发和应用。尽管一些不溶性和高熔点的苝衍生物可以通过苝与众多的脂肪胺、芳香胺直接反应得到，但实际应用中更需要的是可溶性染料。为了突破苝合成与应用的瓶颈，H.Langhals等人从苝核“酰亚胺”位引入一些增溶基团，如长链脂肪伯胺和芳香类伯胺等。尤其是当N取代基为叔丁基苯环时，对苝酰亚胺的溶解性有较大的影响。这种合成方法多采用喹啉、咪唑、氮甲基吡咯烷酮作为溶剂，在较高的温度下回流反应。这种合成策略很好的保留了苝发色团本身的平整、刚性、共轭平面，设计合成的一系列苝酰亚胺常常被用于自组装方面的研究。G.Seybold与他的同事在研究中发现，“海岛”位引入取代基后会使苝核因为取代基空间张力而发生扭曲，扭曲会抑制分子间的堆积，在溶解的过程中熵值增大而使苝酰亚胺的溶解度提高。他们采用二溴苝酰亚胺或四溴苝酰亚胺中间体与各取代基团亲和取代反应生成相应的苝衍生物，会一定程度上扭曲苝核的平面性，但同时会使苝酰亚胺的荧光发射大幅度红移，扩展了它们在生物医药领域的应用。

相比花菁染料、部花菁染料、荧光素等发色团，苝类化合物因其稳定的稠环芳烃共轭结构，具备高的光、化学稳定性，荧光量子产率。经过修饰的不对称苝类化合物表现出宽吸收，窄发射的特点，最大荧光发射波长可调(大于525nm)，即能明显的和细胞背景荧光信号(395nm～479nm)区分开，又能持续稳定的提供荧光信号，适合应用于生物荧光探针方面的研究。而应用于这些领域的荧光染料至少满足以下几点：1、足够的水溶性，并且在水溶液中有足够的荧光信号；2、其次具有和生物分子作用的功能基团；3、最后荧光染料分子不影响生物分子的功能。

发明内容

本发明解决的技术问题是在苝的基团上进行了对称修饰，提供了一种合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖，并且水溶性较好，不影响生物分子的功能的具有生物活性的新型苝类药物分子的制备方法及应用。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有生物活性的新型苝类药物分子，其特征在于具体步骤为：

A、把二氢苊加入冰乙酸中，再加入一定量的重铬酸钾，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应至TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水搅拌，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐；

B、把1,8-萘二酸苷加入到饱和的氨水中，在室温条件下搅拌得到黄色的混合液体，再缓慢加热到70℃，保持该温度反应至TLC监控原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤至中性，然后在烘干得到1,8-萘二酰胺；