[发明专利]具有生物活性的新型苝类药物分子的制备方法及应用

权利要求书

1.具有生物活性的新型苝类药物分子的制备方法及应用，其特征在于该苝酸药物分子的结构为：其中R为O或S。

2.根据权利要求1所述的具有生物活性的新型苝类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、把二氢苊加入冰乙酸中，再加入一定量的重铬酸钾，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应至TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水搅拌，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐；

B、把1,8-萘二酸苷加入到饱和的氨水中，在室温条件下搅拌得到黄色的混合液体，再缓慢加热到70℃，保持该温度反应至TLC监控原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤至中性，然后在烘干得到1,8-萘二酰胺；

C、把一定量的氢氧化钡和无水乙酸钠加入带有搅拌的不锈钢反应釜中，在真空条件下加热至一定温度，保持温度搅拌一段时间，在氮气保护下加入1,8-萘二酰亚胺，加完后继续升温至300℃反应一段时间，再次冷却至200℃，加入一定量的水，搅拌后把反应液倒入水中，在室温条件下搅拌一段时间，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用水洗涤后加入到饱和的盐酸溶液中，加热至75℃搅拌反应一段时间，再次过滤反应液，滤饼在80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺粗品；把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺盐酸盐粗品加入到浓硫酸中，缓慢升温至80℃，粗品完全溶解，在缓慢滴加一定量的浓度为50％的硫酸，滴加完后升温至100℃，继续反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用浓度为78％的硫酸溶液洗涤后再80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺纯品；

D、室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺缓慢加入到浓硫酸中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应一段时间，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水和氢氧化钾溶液的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾和活性炭，在室温条件下搅拌后加入氯化铁和水，保持室温条件搅拌反应一段时间，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液，加热至80～90℃搅拌至有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸苷；

E、把3,4,9,10-苝四酸酐加入氢氧化钾饱和水溶液中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至一定温度，使釜内压强达到0.2～0.3MPa，保温反应一段时间后降温至室温，用10％的盐酸溶液调节反应液pH为8～9，过滤反应液，继续用10％的盐酸溶液调节滤液pH为2～3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液200mL洗涤两次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸；

F、把3,9-苝二酸加入氯化亚砜中，在氮气保护下60℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，整除溶剂氯化亚砜得到3,9-苝二酰氯；把3,9-苝二酰氯加入氢氧化钾水溶液中，在氮气保护下室温条件下，滴加液溴，滴加完后升温至60℃反应至原料反应完全，把反应液倒入稀盐酸中，有固体出现，过滤反应液，把固体加入氢氧化钠溶液中完全溶解，再用稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再次过滤反应液，并且用冰水洗涤滤饼多次，烘干滤饼得到3,9-二羧基-4,10-二溴苝；

G、把3,9-二羧基-4,10-二溴苝溶入N,N-二甲基甲酰胺中，在室温条件下，搅拌均匀，缓慢滴加一定量的水合肼，滴加完后升温至70℃，搅拌反应一段时间，趁热把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用冷甲醇洗涤多次，烘干滤饼得到3,9-二酰基肼-4,10-二溴苝；

H、把3,9-二酰基肼-4,10-二溴苝和氢氧化钾加入到无水乙醇中，在氮气保护下，缓慢升温至回流，在回流状态下，缓慢滴加二硫化碳，滴加完后，密闭反应液，升温至100℃，反应体系压力增大，保持温度反应2h，整除反应溶剂乙醇，再加入溶有肼类化合物的N,N-二甲基甲酰胺，滴加完后升温至130℃，反应至原料反应完全，降温至70℃，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用无水乙醇洗涤多次，烘干滤饼得到

I、在反应瓶中，把碘化亚铜，2-喹啉羧酸-N-氧化物和碳酸铯加入二甲基亚砜中，加热至至80℃反应至原料反应完全，向反应液中加入一定量的水和乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤反应液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩后经乙醇和丙酮混合液重结晶得到

J、把和钴卟啉加入四氯化碳中，在氮气保护下，加入一定量的三乙胺，至于-10℃环境中，缓慢滴加光气，滴加完后，缓慢升温至0℃，TLC监控原料反应完全，继续升温至25℃，排除氮气带出未反应完的光气，向反应液中加入饱和氯化钠溶液，搅拌后过滤反应液，分出有机相，水相再用四氯化碳萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩后经乙醇和丙酮混合液重结晶得到