[发明专利]一锅法制备厄贝沙坦的方法

说明书

本发明公布了一锅法制备厄贝沙坦的方法，该方法以2‑丁基‑1,3‑二氮杂螺环[4,4]壬‑1‑烯‑4‑酮盐酸盐与2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯为原料，在含有碱性溶液的非质子性溶剂中反应，在相转移催化剂的作用下，进行烃化反应，制得2‑丁基‑3‑[(2'‑氰基‑1,1'‑联苯‑4‑基)甲基]‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬‑1‑烯‑4‑酮，2‑丁基‑3‑[(2'‑氰基‑1,1'‑联苯‑4‑基)甲基]‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬‑1‑烯‑4‑酮与叠氮化钠在环合催化剂作用下发生环合反应，制得厄贝沙坦。本发明具有操作简单，反应时间短，收率高，纯度高，适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一锅法制备厄贝沙坦的方法。

背景技术

厄贝沙坦（化学名称：2-丁基-3-{[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮）为血管紧张素Ⅱ（AngiotensinvⅡ，AngⅡ）受体拮抗剂，能特异性地拮抗血管紧张素Ⅱ受体（AT1）。对AT1的拮抗作用大于血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2）8500倍，通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。厄贝沙坦具有高效、长效、安全、可口服以及耐受性好等特点，并且有心、脑、肾保护作用，是心血管药物中的一个里程碑。

美国专利US5270317首次公开了厄贝沙坦及其相关化合物的制备方法。US5270317专利的制备方法中，咪唑盐酸盐与溴联苯在强碱性试剂氢化钠、溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中发生烃化反应，联苯咪唑啉，再经烷基氯化锡和叠氮钠或者烷基叠氮化锡进行环合反应，形成四氮唑，制得厄贝沙坦。（参考专利文献：EP0454511、FR 2659967、FR 2665702、JP1992506222、JP 1998279566、US 5270317、WO 9114679、CN1415614A。）此方法有如下缺点：

（1）氢化钠为危险试剂，遇水、湿空气放出氢气可爆炸，使用和存储危险；

（2）反应溶剂为DMF，DMF与水互溶，且沸点高，反应结束后，因DMF与水互溶，难以处理，容易污染环境，而且不能回收使用，导致成本较高；

（3）环合反应采用烷基氯化锡和叠氮钠或者烷基叠氮化锡，锡容易残留在产品中，造成重金属超标，而且价格贵，增加了产品的成本；

（4）需要色谱分离，产率低。

在US5629331记载的专利公开的合成方法中，其中使用三乙胺盐酸盐与叠氮化钠代替三丁基叠氮化锡进行四唑反应，所使用溶剂为1-甲基吡咯烷-2-酮，其价格昂贵且不易回收，因此使得该方法不适于工业生产。从反应混合物中分离厄贝沙坦的过程冗长，需要一些关键的层分离和层过滤，不能得到令人满意的收率和纯度。

专利CN101648945、W02004065383中，通过SUZUKI偶联的方法制备厄贝沙坦，反应过程中使用了价格昂贵的金属钯催化，因此该方法在工业生产上成本过高。相同地，专利US5412102、CN1070193专利中，使用了昂贵的催化剂氢化铝锂、氯化镍，应用于生产中成本过高。

特瓦公司于CN1668612专利中，公开了第一和第二相的反应体系中在相转移催化剂条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4酮与5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H四唑反应合成厄贝沙坦的方法。该方法克服了以往生产工艺上叠氮化合物带来的安全风险，但产物的纯度也不高。在该合成工艺中，由于解保护后得到三苯基甲醇是固体，需要和厄贝沙坦产物固体完全分离开还需要经过酸，碱，酸的处理步骤，为了使厄贝沙坦中三苯基甲醇降至足够低，还需要足够的重结晶次数，用以提纯产品，除去残留三苯基甲醇。同时三苯基甲醇转化为三苯基氯甲烷的难度大，不易回收。

目前，使用一锅法制备厄贝沙坦的方法主要有WO2010116380及其同族专利。