[发明专利]一锅法制备厄贝沙坦的方法在审
| 申请号： | 201811031824.X | 申请日： | 2018-09-06 |
| 公开（公告）号： | CN108840860A | 公开（公告）日： | 2018-11-20 |
| 发明（设计）人： | 覃志俊;庞振坤;胡双龙;董雪林;黄汉任;兰柳琴;祁红林;黄肖艳;蔡强;周立新 | 申请（专利权）人： | 珠海润都制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/10 | 分类号： | C07D403/10 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 519090 广东*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 厄贝沙坦 二氮杂螺 丁基 氰基 联苯 非质子性溶剂 反应时间短 环合催化剂 转移催化剂 溴甲基联苯 叠氮化钠 环合反应 碱性溶液 烃化反应 盐酸盐 收率 | ||
1.一锅法制备厄贝沙坦的方法，包括以下步骤：
（1）以2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（以下简称咪唑盐酸盐）与2-氰基-4'-溴甲基联苯（以下简称溴联苯）为原料，在含有碱性溶液的非质子性溶剂中反应，在相转移催化剂的作用下，进行烃化反应，制得2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4, 4]壬-1-烯-4-酮（以下简称联苯咪唑啉）；
（2）联苯咪唑啉与叠氮化钠在环合催化剂作用下，在非质子性溶剂中发生环合反应，制得厄贝沙坦，其反应式如下：
（3）反应完成后，加入碱性溶液，加水分层，分离水层和非质子性溶剂层；
（4）水层加入有机溶剂，亚硝酸钠溶液，用盐酸调节pH值为4-4.5，搅拌结晶，离心，得到厄贝沙坦粗品。
2.根据权利要求1所述厄贝沙坦的制备的方法，其特征在于：咪唑盐酸盐与溴联苯的摩尔比为0.95-1.05:1。
3.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂选自季铵盐，所述季铵盐选自四丁基溴化铵，四丁基氢氧化铵，四丁基碘化铵或三丁基苄基氯化铵的一种。
4.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（1）的反应温度为20-45℃，反应时间为3-4小时。
5.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的非质子性溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，所述碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种混合物。
6.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的制备方法，其特征在于：所述非质子性溶剂与溴联苯的重量比为2.5-3.5:1。
7.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的环合催化剂为三乙胺盐酸盐。
8.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（2）的反应温度为105±5℃，反应时间为24-28小时。
9.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（3）的反应温度为10-40℃。
10.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任一种，所述有机溶剂的与溴联苯的重量比为0.6-1.2:1。
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