[发明专利]酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明属于医药领域，涉及一类酪氨酸酶抑制剂(I)及其制备方法，具体涉及2,4‑二羟基苯酚‑吡唑‑苯胺结构类化合物，药效学试验证明，本发明的化合物通过抑制酪氨酸酶活性而具有抗黑色素生成的作用，可用于预防或治疗黑色素过表达疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一类酪氨酸酶抑制剂及其制备方法，具体涉及2,4-二羟基苯酚-吡唑-苯胺结构类化合物，通过抑制酪氨酸酶活性而具有抗黑色素生成作用。

背景技术

酪氨酸酶(Tyrosinase，EC.1.14.18.1)是一种含酮的金属酶，同时兼有单酚酶和二酚酶生物活性，广泛分布于动、植物和微生物中。在动物、微生物中多被称为酪氨酸酶，在植物中多被称为多酚氧化酶。酪氨酸酶是黑色素生成过程中的关键酶，直接抑制酪氨酸酶的催化活性可以阻止黑色素的合成，因此抑制酪氨酸酶有希望作为治疗与黑色素过度表达相关的疾病，如雀斑、老年斑、黄褐斑、炎症后黑皮病、日光性着色斑，同时与治疗癌症疾病相关。酪氨酸酶也参与神经黑色素的生成，氧化多巴成为多巴醌，而多巴醌过表达可以造成神经细胞损伤和死亡，这表明酪氨酸酶也与神经退行性疾病有关，如帕金森病和亨延顿病等。酪氨酸酶也参与农产品蔬菜水果的褐变反应，酪氨酸酶抑制剂也可以用作食品保鲜剂。同时也可以作为生物杀虫剂应用农业抗虫领域。综上所述，酪氨酸酶抑制剂在美容保健、疾病治疗、虫害防治、食品保鲜等领域有着广泛的应用前景。

对酪氨酸酶及抑制剂的研究涉及生物、医学、农学、化学、药学等多个学科和领域，寻求新的酪氨酸酶抑制剂是药物化学家和食品科学家高度关注的研究课题之一。目前酪氨酸酶抑制剂被主要用于美白化妆品中。有许多广为人知的酪氨酸酶抑制剂，例如曲酸、熊果苷、氢醌、维生素C、鞣花酸及壬二酸等。由于这些酪氨酸酶抑制剂具有一些安全性问题，限制了它们的使用。因此，研究安全、高效、价格低廉、具有我国自主知识产权的酪氨酸酶抑制剂是迫切需要的。

发明内容

本发明公开了一类通式(I)的化合物，药效学试验证明本发明的化合物具有酪氨酸酶抑制活性，可用于预防或治疗黑色素过度表达相关疾病。

本发明化合物结构式如下：

其中R代表其中R₁代表任意取代的羟基、卤素、C₁～C₄烷基、卤素取代的C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、氰基、磺酸基、硝基或-NR₂R₃，R₂、R₃各自独立地代表氢或C₁～C₃烷基；其中R₄代表任意取代的卤素、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、硝基，氰基或羟基；R₅代表任意取代的卤素、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、硝基、氰基或羟基。

其中R₁优选代表任意取代的氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或-NR₂R₃；R₂、R₃独立的选自氢、甲基或乙基。

R₄优选代表任意取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基或羟基。

R₅优选代表任意取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基或羟基。

本发明更优选下列任一结构的化合物：

3-(2,4-二羟基苯基)-N-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

3-(2,4-二羟基苯基)-N-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；