[发明专利]十六元环三胺内酯衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一类十六元环三胺内酯衍生物及其应用，其为通式(I)或通式(II)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁是任意取代的C_1‑6的烷基或C_3‑8的环烷基，R₂是氢、任意取代的C_1‑6的烷基或C_3‑8的环烷基，或者R₁与R₂以化学键相连使R₁‑N‑R₂基团构成任意取代的3‑5元或7‑9元杂环基团，R₃和R₄分别独立地选自氢或C_1‑3的烷基。本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的抗菌活性，应用于治疗和预防动物细菌感染和支原体感染，为该类疾病的治疗或预防提供了新的途径。

本申请是申请日为2014-01-22、申请号为2014100300167、名称为“新型十六元环三胺内酯衍生物及其应用”的发明专利的分案申请。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种新的抗生素。具体而言，本发明涉及一类16-元环脱碳霉糖泰乐内酯的20,23位修饰的新型衍生物、该类衍生物的可以药用的盐、制备该类衍生物的方法以及该类衍生物的应用。

背景技术

自从人类在1920年代发现青霉素，1940年代发现链霉素以来，许许多多新的具有抗菌活性的化合物被不断发现并作为抗生素使用，从而挽救了成千上万的生命并极大地促进了现代畜牧业的发展。但是随着时间的推移，细菌可以对现有药物产生耐药性，使感染难以治愈甚至无法控制。目前，对抗生素具有耐药性的细菌已经成为一个日益严重的公共卫生威胁，存在已久的耐药细菌MRSA和最近出现的超级细菌NDM-1即为这类严重威胁的集中反映。事实上，几乎所有的抗生素类药物的临床使用，最终都会导致耐药细菌的出现与存在，例如：革兰氏阳性细菌的耐药株，如耐甲氧西林葡萄球菌，链球菌，耐青霉素和耐万古霉素的肠球菌等等。这些耐药细菌可能会对受其感染的患者或动物导致严重甚至致命的后果。在药物研究领域，开发新的抗生素是解决耐药菌问题的重要手段。

大环内脂是一类含有一个或多个6元糖环取代的14-16元环的抗生素，包括红霉素，泰乐菌素，替米考星，罗红霉素，地红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，螺旋霉素，泰拉霉素，竹桃霉素，碳霉素，氟红霉素等等。大环内酯类抗生素的作用机制是与原核生物的核糖体 50S亚基结合，其结合位点与氯霉素和林可酰胺类抗生素的作用位点密切相关或相同。大环内酯与核糖体结合后可以阻止转移核糖核酸的易位，进而破坏细菌蛋白质的合成。大环内酯类药物选择性地仅与原核生物的核糖体50S结合，而对哺乳动物的核糖体则没有亲和力。

对大环内酯类抗生素具有抗药性的细菌也已经出现。其耐药机制主要有：(1)通过降低细菌细胞壁的通透性或者获得性外排机制减少药物在细胞内的积累；(2)由ermA、ermB和ermC基因介导的50S核糖体的结合位点的甲基化从而大大降低了抗菌药物与核糖体结合位点的亲和力；(3)细菌受诱导产生酯水解酶从而使药物失活。

泰乐菌素及其相关的16元环大环内酯衍生物(见式一)早已被证明能有效地对抗某些革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的家禽、牛和猪等动物的感染。(柯斯特(Kirst)等人，美国专利号4468511，4920103；陶(Tao)等人，美国专利号4921947；卢卡奇(Lukacs) 等人，美国专利号5032581)。但它的缺点是相对低的生物利用度，胃肠道副作用，和有限的抗菌活性谱。替米考星是泰乐菌素的20位修饰的脱糖衍生物，替米考星的优势主要在于其药物动力学，特别是较长的半衰期(美国专利号5545624)。它的缺点是心脏毒性，尤其是注射给药时。式一：