[发明专利]一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种(1R,3S)‑3‑氨基‑1‑环戊醇盐酸盐的制备方法。通过手性诱导的方法来合成目标化合物，具体的来说是以廉价的手性羟基酸为原料，与羟胺反应生成手性的N‑酰基羟胺A。N‑酰基羟胺A再与环戊二烯发生不对称Diels‑Alder反应得到氮杂双环加成物，产物经过简单的重结晶纯化操作就可方便地得到单一的光学异构体B。化合物B通过催化氢化反应，开环得到化合物C，其中所用的催化剂为Pd/C。化合物C再通过水解反应后成盐，得到目标产物(1R,3S)‑3‑氨基‑1‑环戊醇盐酸盐（化合物D）。

技术领域

本发明属于医药技术领域。

背景技术

艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。Bictegravir（式1）是Gilead 公司开发的治疗HIV的药物，由Bictegravir与其它几种药物组成的复方药物Biktarvy，2018年被批准在美国上市。

式1. Bictegravir的结构.

(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐是合成Bictegravir的重要中间体，文献 WO2015195656A2、CN106470975A、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000，p1917-1920报道了它的合成方法，其合成方法可归结为如下三种方法：手性源合成，酶拆分和化学拆分方法。

手性源合成是以（-）Vince Lactam为原料，经过氢化、氨基保护、格氏反应、Baeyer-Villiger氧化和水解后得到产物(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇，再成盐得到盐酸盐。

手性源合成的另一策略是以(1S,4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇为原料，经过钯催化的烯丙基取代反应、氢化及脱保护反应得到目标产物。

酶拆分的方法是将 顺式-N-Boc-3-氨基-1-戊醇的外消旋体中的（1S, 3R）-异构体在酶催化作用下选择性地与戊二酸酐发生酯化反应，再通过与碱成盐的方法将其与未发生反应的（1R,3S）-异构体分离开来，分离后得到的（1S,3R）-异构体的戊二酸酯水解后即得到（1S,3R）-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐。

化学拆分法是将顺式-N-Boc-3-氨基-1-戊醇的外消旋体与手性酸在加热条件下反应脱去Boc保护基后成盐，利用两种盐的异构体的溶解性差异，在适当的溶剂中通过重结晶分离开来，就可得到需要的（1S,3R）-异构体。

发明内容

制备(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的现有方法中，手性源合成线路短、操作方便、产品的光学纯度高，但是原料（-）Vince Lactam和(1S,4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇不易获得，而且价格昂贵，通过这两个原料得到的产品价格高，没有市场竞争力；另外，由于原料不易获得，很难保证产品的批量化和持续供应。化学拆分法和酶拆分法，虽然能够避开手性源合成方法中原料不易获得的优点，但是理论拆分收率为50%，实际酶拆分收率约45%，而化学拆分的收率仅30%左右，原子经济性差，产生的三废多，原料成本也较高，还有下降的空间。