[发明专利]微晶二酮哌嗪组合物以及方法

权利要求书

1.一种结晶干粉组合物，其包含一种或多种活性成分和多种反式异构体含量在45％至65％范围内的3,6-二(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的微晶颗粒，所述颗粒的尺寸均匀，具有中空的球形结构并且包括外壳，所述外壳包含在悬液中不自组装的3,6-二(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的晶粒，其中所述颗粒在不存在表面活性剂的条件下通过包括如下的方法形成：形成在0.05μm至10μm范围的粒径中具有双峰分布的悬液中的3,6-二(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪颗粒；使用喷雾干燥器在空气或气体流下雾化所述悬液，以形成干粉。

2.根据权利要求1所述的结晶干粉组合物，其中高达92％的所述微晶颗粒的体积中值几何直径≤5.8μm。

3.根据权利要求1所述的结晶干粉组合物，其中所述一种或多种活性成分是肽、蛋白质、核酸分子或小有机分子。

4.根据权利要求1所述的结晶干粉组合物，其中所述一种或多种活性成分是血管活性剂、包括阿片类激动剂和拮抗剂的神经活性剂、激素、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗菌素、抗病毒剂、抗原、感染性物质、炎症介质、细胞表面受体激动剂或拮抗剂。

5.根据权利要求1所述的结晶干粉组合物，其中所述一种或多种活性成分是细胞表面抗原。

6.根据权利要求4所述的结晶干粉组合物，其中所述一种或多种活性成分是神经活性剂。

7.根据权利要求3所述的结晶干粉组合物，其中所述一种或多种活性成分是下列中的至少一种：胰岛素、甲状旁腺激素(PTH)、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、胃泌酸调节素、肽YY、瘦蛋白、细胞因子、脂质因子、脑啡肽、炔烃、环孢菌素、抗-IL-8抗体、包括ABX-IL-8的IL-8拮抗剂；包括PG-12的前列腺素，包含LY29311、BIIL 284和CP105696的LTB受体阻滞剂；曲坦类和棕榈油酸酯、生长激素、甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)、生长素释放肽、肥胖抑制素、肠抑素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、糊精、氯吡格雷、PPACK(D-苯基丙氨酰-L-丙基-L-精氨酸氯甲基酮)、脂联素、胆囊收缩素(CCK)、分泌素、促胃液素、胃动素、生长激素抑制素、脑钠肽(BNP)、心钠肽(ANP)、IGF-1、生长激素释放因子(GHRF)、整合素β-4前体(ΙΤΒ4)受体拮抗剂、镇痛剂、痛敏肽、痛稳素、孤啡肽FQ2、CGRP、血管紧张素、P物质、神经激肽A、胰多肽、神经肽Y、δ-促睡眠肽和血管活性肠肽。

8.一种适用于肺部给药的包含3,6-二(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的微晶颗粒的干粉，所述颗粒通过包括如下步骤的方法制备：

a)形成在0.05μm至10μm范围的粒径中具有双峰分布的悬液中的根据权利要求1所述的二酮哌嗪颗粒；

b)使用喷雾干燥器在空气或气体流下雾化所述悬液，以及

c)通过喷雾干燥将颗粒再成型为干粉，所述干粉包含具有中空球体的微晶二酮哌嗪颗粒。

9.根据权利要求8所述的干粉，其中所述方法还包括将包含一种或更多种活性剂的溶液加入步骤a)所述悬液的步骤。

10.根据权利要求8所述的干粉，其中所述方法还包括将表面活性剂加入所述悬液的步骤。

11.根据权利要求10所述的干粉，其中所述表面活性剂包括聚山梨醇酯80。

12.根据权利要求9所述的干粉，所述一种或更多种活性剂是肽、蛋白质、核酸分子或小有机分子。

13.根据权利要求12所述的干粉，其中所述肽是内分泌激素。