[发明专利]一种酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种酰胺类芳基哌嗪衍生物，并进一步公开其制备方法，以及用于制备治疗良性前列腺增生药物的应用。本发明所述的酰胺类芳基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，经初步药理学研究，通过大鼠离体组织(脾、胸主动脉、输精管)生物功能测试，所述衍生物对α_1A‑AR，α_1D‑AR表现出了较强的拮抗活性及良好的选择性，而对α_1B亚型的拮抗能力较弱，可在保证药物疗效的同时有效减少药物副作用，可为新型抗良性前列腺增生药物的研制、开发提供更为高效、安全的选择。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种酰胺类芳基哌嗪衍生物，并进一步公开其制备方法，以及用于制备治疗良性前列腺增生药物的应用。

背景技术

良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia，BPH)，是一种常见的老年男性泌尿障碍症，BPH的主要临床表现为下尿路症状(LUTS)，包括尿频、尿急、尿等待、夜尿增多、尿无力等症；严重者可导致并发症，如急性尿潴留、尿失禁、反复发作的尿路感染、血尿、肾衰竭、膀胱结石等。近年来，随着国民生活水平的提高，，人口平均寿命的延长及人口老龄化的加速，其发病率有逐渐增加的趋势，在国外50-60岁的老年男性中约50％患有前列腺增生症，而80岁时可达80％-90％。因此，BPH的治疗药物研究已成为老年疾病研究的新热点(J.Med.Chem.1988,31,1087-1093；Br.J.Pharmacol.2000,129,653-660；Pharmacol.Ther.2000,88,281-309)。

α1 adrenergic receptors(α1-ARs)，是G蛋白偶联受体(GPCRs)家族的重要成员之一，其具有调节心血管系统和中枢神经系统活动的功能，这类7次跨膜受体在药物研发中占据核心的位置。α1-ARs按照其生理调节特点可分为α1A、α1B和α1D三种亚型。α1-ARs的病理生理学研究表明：膀胱颈、前列腺包膜及增生的前列腺基质中的平滑肌细胞以α1-AR为主(The Atlas of Clinical Urology.1990,17,641-649)。而α1-AR引起的平滑肌收缩则是引发BPH的主要原因(Reviews in urology.2005.7(Suppl 8)::p.S34～42)。另有研究表明，拮抗α1A-AR可以缓解尿路梗阻，拮抗α1D-AR对逼尿肌功能失调的刺激性和灌注性排泄症状有改善作用，而α1B则与小阻力血管的控制有关，拮抗α1B将产生低体位性低血压、心悸、昏厥等副作用。因此，选择性的作用于α1A及α1D亚型是目前公认的有效治疗BPH有效靶标(Curr.Med.Chem.2006,13,3395-3416；B.J..U International.2000,86Suppl 2:p.23-8,discussion 28-30)。

然而，目前应用的α1-AR拮抗剂主要都是对α1-AR三种亚型存在普遍拮抗性(Eur.J.Pharmacol.1999,374,495–502)，难以区分血管和尿路α肾上腺素受体，常在治疗BPH的同时易导致患者产生一系列心血管副作用。因而，开发出新一代的高效、低毒、高选择性的α1-AR拮抗剂具有重大意义。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种酰胺类芳基哌嗪衍生物，所述酰胺类芳基哌嗪衍生物具有高效、低毒，且α1-AR高选择性的优势。

本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述酰胺类芳基哌嗪衍生物用于制备治疗良性前列腺增生药物的应用。

为解决上述技术问题，本发明所述的一种酰胺类芳基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，所述衍生物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：

其中，m选自1-4的整数，n选自0-2的整数；

R₁选自取代或未取代的C1-C4的烷基；