[发明专利]含达比加群酯的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开一种含达比加群酯的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括药物活性成分和两性聚合物；其中，所述药物活性成分为达比加群酯和/或达比加群酯甲磺酸盐，所述两性聚合物为聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物；且所述药物活性成分和所述两性聚合物的质量比为1:0.23‑1:3。该药物组合物不仅可以提高药物活性成分的生物利用度，而且可以降低吸收变异性，同时提供更稳定的达比加群在血浆中的浓度，从而减轻不良副作用，减少GIT出血的可能性。另外，由于吸收增强，胃肠道中未吸收DEM的显着减少，这样可进一步缓解GIT大出血。

技术领域

本发明涉及一种含达比加群酯的药物组合物及其制备方法。

背景技术

达比加群酯甲磺酸盐(DEM)的化学名称是β-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-乙酯甲磺酸盐，经验式为C₃₄H₄₁N₇O₅·CH₄O₃S，分子量为723.86，CAS#为872728-81-9。DEM的结构式是：

DEM是商品Pradaxa胶囊的药物活性成分(API)。DEM是达比加群的一种前体药物，是凝血酶的直接抑制剂。Pradaxa胶囊由勃林格殷格翰公司销售，其用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤病人中风和血栓风险，也可用于治疗深静脉血栓和肺栓塞。

DEM是呈白色至淡黄色的粉末。它易溶于甲醇，略溶于异丙醇，微溶于乙醇。DEM在纯水中的饱和溶液具有1.8mg/mL的溶解度。DEM具有pH依赖性的溶解度分布，其在pH为1时的最大溶解度80mg/ml，在中性pH下不溶。DEM在中性pH下的溶解度差，是其口服吸收差和不稳定的罪魁祸首。

现有技术公开了旨在提高DEM溶出度的各种方法。

由美国专利申请20130052262和20150366807公开了由DEM和无机酸组成的药物制剂。该药物制剂中的无机酸，能增加在胃液中的溶解度，但还是不能解决DEM在中性介质中的沉淀问题。

美国专利申请20150030680公开的药物组合物包含两种类型的颗粒，一种颗粒具有DEM，而另一种颗粒具有有机酸。该药物制剂中的有机酸，能增加在胃液中的溶解度，但还是不能解决DEM在中性介质中的沉淀问题。

美国专利申请20150366813公开的亲脂性的药物组合物，该药物组合物包含如DEM的易水解的API，且该API悬浮于该药物组合物中，以防止API接触水分并增加其溶出度。但是，该专利申请公开的药物组合物仍旧不能解决DEM在中性介质中的沉淀问题。

美国专利申请20130149346A1公开了使用聚乙二醇，聚乙二醇甘油酯，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮作为固体溶剂的DEM固溶体组合物。该专利申请没有表明在中性pH下的溶出曲线如何，因此不能确认这些固溶体的DEM溶出度是否提高。

WO03/074056公开了一种制剂，其通过使用酒石酸实现DEM的立即释放以增强其在胃肠道中的溶出度。如前所述，这种方法适用于通过预先给药质子泵抑制剂潘托拉唑而人为增加胃液pH值的情形。这种药物组合物，被称为市售产品Pradaxa，通过如下方法制备：将密封层组合物喷到酒石酸核心表面上，然后将DEM和成膜剂的悬浮液喷雾到已密封的酒石酸核心上。密封层用于防止DEM和酒石酸之间的相互作用。由于API与聚合物成膜剂的比值高，DEM主要以晶体形式存在，因此导致其溶出曲线强烈依赖于pH。与不含酒石酸的制剂相比，尽管其口服生物利用度得到改善，但仍然很低，约为3-7％。此外，当口服未采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊壳的丸剂时，Pradaxa的口服生物利用度增加了75％，这表明HPMC胶囊的缓慢溶解会降低溶解在胃液中的DEM的百分比，因此降低了DEM的生物利用度。