[发明专利]以酰胺-胺为侧链的配合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种以酰胺‑胺为侧链的配合物及其制备方法与应用，属于磁共振成像造影剂技术领域。解决了如何提供一种弛豫效率高，且具备新型骨架结构的金属配合物及其制备方法与应用的技术问题。本发明的配合物，结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，式Ⅰ和式Ⅱ中，R₁、R₂、R₃、R₄均为取代基，分别为氢、羟基、氨基、羧基或烷基，Mⁿ⁺为过渡金属或镧系金属的顺磁离子。该配合物作为造影剂应用毒性低，半数抑制浓度(IC₅₀)来表征其毒性大小为2.1mmol/L；弛豫效率达到18.57Mm^‑1s^‑1，约为临床使用的磁共振造影剂的3倍；且具有荧光效应，在328nm处激发有强烈的荧光，有作为磁共振‑荧光双功能造影剂的潜在优势。

技术领域

本发明属于磁共振成像造影剂技术领域，具体涉及一种以酰胺-胺为侧链的配合物及其制备方法与应用。

背景技术

磁共振成像(magnetic resonance imaging,简称MRI)是医学分子成像领域中应用最广泛的诊断成像技术之一，由于高分辨率和非创伤性等特点，MRI在获取器官系统中相关组织和生理学信息以及损害情况方面都有很突出的效果。MRI技术是以核磁共振(NuclearMagnetic Resonance,简称NMR)为理论基础，集当今物理学、化学、生物学、计算机技术、电子电路技术和医学的最新研究成果与一体的成像技术。磁共振成像造影剂(MRIcontrast agents)通过改变影响局部组织中自由水质子的微磁场环境进而影响水质子弛豫过程，使得弛豫时间发生改变，弛豫效率提高，最终提高样品及组织成像对比度，从而更好地反映病变组织的实际大小、程度及病变特征。

目前临床应用的造影剂主要是小分子顺磁性钆离子配合物，配体多为多胺多羧类化合物，由氮原子、酰胺或酯羰基氧原子以及水分子中氧原子进行配位。按结构可分为两类，第一类是线性链状结构，骨架基于二乙基三胺五乙酸(DTPA)；第二类是环状结构，骨架基于1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”-三乙酸(DO3A)。已获得美国FDA批准的一系列造影剂均是通过对以上两种基本骨架进行化学修饰得到的衍生物。除此之外，以以上两种基本骨架设计合成的小分子造影剂为基本单元，通过修饰、连接、聚合等方法合成的多核造影剂、高分子造影剂、响应型造影剂以及多模式造影剂也在不断的研究和发展以期更准确、高效地进行造影。

获得批准的临床小分子磁共振造影剂具有稳定性好、毒副作用低、易于排除体外、生物相容性好等优点，但弛豫效率一般较低，在3～6Mm^-1s^-1。故科研工作者也在不断开发新型骨架小分子配体。如1995年，Ankona Datta和Kenneth N.Raymond组分别设计合成的基于羟基吡啶酮及其一系列衍生物的小分子磁共振造影剂配体，因其在内层配位水分子个数为2的情况仍有良好的稳定性使之弛豫效率高达10.5Mm^-1s^-1；2003年，Silvio Amie研究组设计合成一个新的双氮七元环配体(AAZTA)，同样因其高热力学稳定性而使之具有高达7.1Mm^-1s^-1的弛豫效率，其八聚体衍生物钆配合物造影剂弛豫效率达到21.9Mm^-1s^-1，展现了AAZTA作为新型配体骨架单元的巨大潜力。综上所述，开发高效稳定的新型小分子磁共振造影剂配体骨架是提高磁共振造影剂整体性能的必要前提。

发明内容

本发明解决的技术问题是如何提供一种弛豫效率高，且具备新型骨架结构的金属配合物及其制备方法与应用。

本发明解决上述技术问题采取的技术方案如下。

以酰胺-胺为侧链的配合物，结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：