[发明专利]一种艾乐替尼关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾乐替尼关键中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)将化合物c与水合肼进行反应，得化合物d；(2)将化合物d和3‑溴苯甲腈进行环合反应，生成化合物e；(3)将化合物e依次经酸化反应、F‑C酰基化环合反应，得到化合物f，即为艾乐替尼关键中间体。本发明提供的方法使用的起始原料廉价易得，合成路线较短，操作简便，成本较低，符合绿色化学的理念，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种艾乐替尼关键中间体的制备方法。

背景技术

美国FDA于2015年批准的新型抗癌药物艾乐替尼(Alectinib)是一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，用于治疗晚期或者转移性ALK阳性非小细胞肺癌，适用于不对克唑替尼耐受以及治疗后恶化的患者。艾乐替尼对于癌症尤其是肺癌的治疗效果极佳，副作用小，安全性高。临床试验表明，口服艾乐替尼靶向作用强，具有高度的专一性，抗肿瘤机制清晰，数据显示艾乐替尼的有效性高达82.9％，是一种具有极大应用前景的抗肿瘤药物。

对于艾乐替尼合成的研究，人们做了很多工作。专利US20130143877和WO2012023597A1公开了一种艾乐替尼的合成路线：该路线的起始原料为7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘酮，首先对其进行双甲基化以及溴化，再根据费歇尔吲哚合成法与苯肼反应，合成吲哚环，接着进行苄基位的氧化引入羰基，然后水解酯基形成羟基，以此为定位基与4-(4-哌啶基)吗啉进行缩合，最后以乙炔基取代9-溴基，还原得到艾乐替尼。合成路线如下：

由于合成路线较长，操作复杂，总产率较低，生产成本高，不利于工业放大以及产业化。

专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，该路线以3-碘-4-乙基叔丁基苯为起始原料，先与丙二酸单叔丁酯缩合，再与3-硝基苯甲腈环合形成吲哚环，接着通过取代连接4-(4-哌啶基)吗啉，最后水解，经过傅-克酰基化形成六元环结构，得到艾乐替尼。

由于该合成路线的起始原料较为昂贵，需要单独合成制备；并且在反应过程中，中间体含有许多副产物以及杂质，不利于反应的进行，因此需要多步提纯，操作繁琐。这导致了最终收率较低，合成成本高，不利于工业化生产。

专利CN 106518842公开的合成路线以6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯为起始原料，与4-乙基-3-羟基苯甲醇进行反应，得到6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羟基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯，再水解环合生成六元环，接着以三氟乙酸酐取代羟基氢，然后双甲基化，最后引入4-(4-哌啶基)吗啉，得到艾乐替尼。

该合成路线以吲哚衍生物为起始原料，价格也十分昂贵，并且中间过程会产生大量副产物，使得产率大大降低，不利于扩大化生成。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种艾乐替尼关键中间体的制备方法，该方法操作简便，原料易得，产品收率高，适用于工业化生产。

技术方案：本发明所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将化合物c与水合肼进行反应，得化合物d；

(2)将化合物d和3-溴苯甲腈进行环合反应，生成化合物e；

(3)将化合物e依次经酸化反应、F-C酰基化环合反应，得到化合物f，即为艾乐替尼关键中间体，