[发明专利]具有新型键结构的肽衍生物

说明书

一种化合物，其包含经由至少一个烷基氨基键与支架连接的至少一个环状肽结构。优选地，环状肽结构为双环结构，其包含经由两个烷基氨基键和一个硫醚键与支架连接的两个肽环，键之一对于两个环是共同的。还提供一种制备化合物的方法，所述化合物包含经由至少一个烷基氨基键与支架连接的至少一个环状肽结构，所述方法包括：提供肽，所述肽具有至少两个选自半胱氨酸、二氨基丙酸、β‑N‑烷基二氨基丙酸和β‑N‑烷基二氨基丙酸的残基，条件是所述残基中的至少一个为二氨基丙酸、β‑N‑烷基二氨基丙酸和β‑N‑烷基二氨基丙酸；提供支架分子，所述支架分子具有至少两个反应位点用于与所述至少两个残基形成烷基氨基键或硫醚键；和在肽与支架分子之间形成所述键。

技术领域

本发明涉及肽，所述肽的结构通过共价连接到支架(scaffold)部分来约束，所述支架部分提供更有组织的(structured)骨架(backbone)，赋予肽构象。特别地，本发明涉及用于在肽和支架分子之间形成两个或更多个键的新化学反应。

背景技术

不同的研究团队先前通过在肽的半胱氨酸残基和支架分子的合适官能团之间形成两个或更多个硫醚键来将肽连接到支架部分。例如，WO 2004/077062和WO 2006/078161中公开了通过将含半胱氨酸的肽与分子支架(例如三(溴甲基)苯)连接来产生候选药物化合物的方法。

利用半胱氨酸硫醇生成共价硫醚键(linkage)以实现环化的优势在于它们的选择性和双正交反应性。可以用硫醇反应性支架化合物如1,3,5-三溴甲苯(TBMB)，使含硫醇的直链肽环化以形成双环肽，并且所得的产物在苄基位置含有三个硫醚。图1显示了直链肽与TBMB形成具有硫醚键的环状双环肽的整体反应。

需要替代的化学反应用于将肽偶联到支架部分以形成环状肽结构，所述化学反应采用硫醚部分的合适替代物，从而实现与不同肽的相容性、物理化学性质的改变(如溶解度改善)、替代的生物分布和其他优势。

WO2011/018227描述了一种用于改变第一肽衍生物或肽衍生物组的构象的方法，每个肽衍生物包含至少两个反应基团，所述反应基团被与分子支架共价连接的环序列分开，所述分子支架与所述反应基团形成共价键，以产生第二肽衍生物或肽衍生物组，所述方法包括由所述第一衍生物或衍生物组的肽和支架组装所述第二衍生物或衍生物组，合并以下之一：(a)改变至少一个反应基团；或(b)改变分子支架的性质；或(c)改变至少一个反应基团与分子支架之间的键；或(a)、(b)或(c)的任何组合。

发明内容

本发明人已经发现，用具有侧链氨基的肽替代环状肽中的一个或多个半胱氨酸残基提供了产生环状肽衍生物的机会，所述环状肽衍生物具有替代现有技术的硫醚键的烷基氨基键。用烷基氨基键替代硫醚键预期将改善根据本发明的环状肽衍生物的溶解度和/或氧化稳定性。令人惊讶的是，本发明人已经发现，在用烷基氨基键替代硫醚键后，衍生物对感兴趣的靶分子的亲和力可以保留。

因此，在第一方面，本发明提供一种化合物，其包含经由至少一个N-烷基氨基键与支架连接的至少一个环状肽结构。

术语“烷基氨基键”合适地是指以下通式的键

S–R₁–N(R₃)–R₂–P

其中：

S表示支架核心，例如如下面进一步解释的(杂)芳香族环或(杂)脂肪族环；

R₁和R₂独立地为C1至C3亚烷基，其任选地被例如0至2个C1-C3烷基取代；R₁和R₂合适地独立地为亚甲基或亚乙基，R₁和R₂最合适地均为亚甲基(CH₂)；

R₃为C1-4烷基(包括支链烷基和环烷基，例如甲基)或H，其任选被一个或多个卤素原子取代；和