[发明专利]苯并[b]噻吩酰胺类衍生物及其用途

说明书

公开了苯并[b]噻吩酰胺类衍生物及其用途。具体地，涉及具有式(I)结构的苯并[b]噻吩酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，以及这些化合物在调节Smoothened受体或者Hedgehog通路活性中的用途。

技术领域

本公开属于药物技术领域，具体地，涉及苯并]b]噻吩酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐，以及这些化合物在调节Smoothened受体或者Hedgehog通路活性或用于治疗与Smoothened受体活性或者Hedgehog通路活性相关的疾病中的用途。

背景技术

刺猬信号通路(Hedgehog/Hh通路)在脊椎动物早期发育的组织器官形成过程中起着重要的作用，负责调节细胞增殖和分化。在脊椎动物发育过程中，Hh通路参与控制左右不对称、CNS中的极性、体节和肢体、器官发生、软骨发生和生殖腺的成熟。在成体组织中，Hh信号通路一方面对自身信号通路进行精细的反馈调节，另一方面调控细胞的多种功能行为如：细胞增殖、抗凋亡、血管形成，诱导和维持干细胞特性、细胞命运决定、上皮间充质转化，迁移等。Hh信号通路包括四个主要成员：Hh配体，十二跨膜蛋白受体Patched(Ptch)，七跨膜蛋白受体Smoothened(Smo)和Gli家族的转录因子。在脊椎动物中，Hh配体主要包括3个亚型，Sonic hedgehog(Shh)、Desert hedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh)。Ptch是一个12跨膜蛋白，有两个同源基因：Ptch1和Ptch2。七跨膜蛋白Smo是Hh信号通路中的一个重要成员，属于Frizzled家族，是GPCR超家族的一支。Gli是Hh信号通路最下游的转录因子，脊椎动物中有3个同源基因：Gli1，Gli2，Gli3。Gli1是一转录激活因子，Gli2和Gli3是双功能转录因子，全长形式是转录激活因子，当被蛋白酶体部分降解修饰后的截短形式是转录抑制因子。没有Hh配体存在时，Ptch抑制下游Smo蛋白活性，Sufu与Gli结合形成复合物，该复合物经过水解酶的裂解形成Gli的抑制形态(Gli^R)，抑制通路的活性。当Hh配体存在时，Ptch对Smo的抑制解除，Smo激活下游的转录因子Gli进入细胞核，促进不同靶基因的转录表达，实现Hh信号通路的激活。Smo受体作为Hh信号通路中关键的跨膜信号传导受体，在Hh信号传导过程中起着重要的作用。

在成年生物中，仅有少部分的Hh信号通路处于激活状态，用于组织的稳态维持和损伤修复过程，大部分都被沉默关闭掉。这部分激活的Hh信号通路能够维持干细胞的分布，再生和分化。因此，Smo小分子调节剂可以促进干细胞的分化从而修复由疾病引起的损伤，例如促进血管再生，治疗由局部缺血引起的损伤；调节骨原细胞的增殖和分化，治疗骨质疏松和骨病；调节中枢及外周神经元细胞的分化，治疗帕金森症和糖尿病性神经病变。

但是，Hh信号通路过度激活，则参与了一些恶性肿瘤和癌症的发生。据目前权威数据统计，四分之一的癌症中都有Hh信号的异常激活。跟Hh信号通路异常激活相关的癌症，根据Hh信号通路在癌症中激活形式的不同分为三种类型：突变导致的I型，如痣样基底细胞癌综合征、基底细胞癌、髓母细胞癌、横纹肌肉瘤等；配体自分泌依赖的II型，如小细胞肺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤等；配体旁分泌依赖的III型，如前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等。