[发明专利]抗菌环脂肽

说明书

提供了相对于达托霉素具有一个或多个修饰的环脂肽，及其制备方法。环脂肽可用作抗菌剂。通过化学合成制备达托霉素类似物，这使得向达托霉素引入非天然氨基酸和任何修饰成为可能。还提供了所公开的达托霉素类似物的药物组合物及其使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求如下申请的权益和优先权：2016年4月8日提交的美国实用新型申请15/093950，2016年12月22日提交的美国临时申请62/438138，并且容许每个申请通过全文引用具体并入本文中。

发明领域

本发明属于抗菌剂、特别是抗菌环脂肽领域。

发明背景

尽管目前有多种可用的抗菌剂，但仍需要改进的抗生素。一个原因是抗生素对抗不同的病原生物体的效力不同。此外，已知病原生物体对曾经有效对抗该生物体的抗生素产生耐受性。由于超敏性和/或毒性作用，个体患者经常对特定的抗生素产生严重反应，这加剧了这种情况。因此，对于新的和改进的抗生素有持续的需求。

许多环肽具有潜在的抗菌活性。例如，达托霉素是一种由13个氨基酸组成的环脂肽，其中10个构成31元环且3个作为环外尾锚接，N-末端含有n-癸酰基脂质。在该结构内是两个非天然氨基酸(犬尿氨酸(Kyn)和3-甲基-谷氨酸(3-mGlu))，以及三个D氨基酸(即D-Asn、D-Ala和D-Ser)。在功能上，该化合物显示出显著不同于其他目前使用的抗生素的独特作用模式：它首先在与Ca²⁺离子结合时经历构象变化，使得整个结构可通过脂质尾而插入到细菌膜中，然后诱导膜渗漏和细胞死亡。

各种研究小组先前已经努力建立了达托霉素的结构-活性关系(SAR)，并制备其类似物。然而，由于达托霉素只能通过发酵制备，仅有有限量的具有极少结构变化的达托霉素类似物可通过达托霉素生物合成途径中的非核糖体肽合成酶的基因工程产生，以及由化学酶促和半合成方法产生。这些类似物被限制于交换天然氨基酸。这些达托霉素类似物都没有表现出比亲代达托霉素更好的抗菌活性。实际上，上述这些方法不能生成含有在达托霉素的Trp1、Thr4、Gly5、Orn6和Kyn13位置上的修饰的类似物，并且不能用非天然氨基酸替代达托霉素的残基。

因此，本发明的一个目的是提供达托霉素的类似物。

本发明的又一个目的是提供达托霉素的类似物，其包含在Trp1、Thr4、Gly5、Orn6、Kyn13及其组合处的修饰。

本发明的又一个目的是提供达托霉素类似物，其含有非天然氨基酸。

本发明的另一个目的是提供一种制造达托霉素的类似物的方法，所述类似物包含在Trp1、Thr4、Gly5、Orn6、Kyn13及其组合上的修饰。

本发明的又一个目的是提供一种使用所公开的化合物特别是作为抗微生物剂的方法。

发明概述

本文描述的是一组基于达托霉素的修饰的环脂肽，其制备和使用方法。所述环脂肽可用作抗菌剂。

所述环脂肽具有以下通式：

优选地，当存在时，R是取代的芳基或取代的烯基；R₅是-(CH₂)_x-NR*₂，X是3，并且每个R*独立地是未取代的烷基、取代的烷基、取代的芳基或未取代的芳基，优选地均为未取代的烷基(例如甲基)；R₁是取代的多杂芳烷基(例如N-烷基化的吲哚-3-基烷基，如N-甲基吲哚-3-基甲基)、未取代的多芳烷基(例如1-萘基烷基和2-萘基烷基，分别如1-萘基甲基和2-萘基甲基)；R’是氢、未取代的烷基(例如甲基)、取代的烷基、未取代的芳基或未取代的芳基；R”是氢、未取代的烷基(例如甲基和乙基)、取代的烷基、未取代的芳基或未取代的芳基；且R₁₂是含有取代的苯胺的取代的烷基；且X是O或NH。