[发明专利]阿哌沙班固体组合物及其制备方法

说明书

本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物及其制备方法，该方法包括将阿哌沙班进行湿法制粒处理，所述阿哌沙班的粒径D₉₀大于89μm。

优先权信息

本申请请求2016年01月12日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为201610018516.8、201610018594.8的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及阿哌沙班固体组合物及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(API)为具有以下结构的已知化合物：

阿哌沙班的化学名称为4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS名称)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名称)。

阿哌沙班披露于美国专利6,967,208和美国专利申请公开2012/0087978和2013/0045245，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式，例如在进行髋部或膝部外科手术后的患者中以及在心房纤颤中预防卒中，或用于治疗静脉血栓形成。

目前，药剂领域用来提高药物稳定性和溶出速率的常用方法有以下这些：成盐，降低药物粒径，采用非水性溶剂/共溶剂，制备成乳剂或自微乳剂，环糊精包合，采用热力学不稳定的晶型或制备成固体分散体等。

然而，阿哌沙班制剂的药物组成和制备方法还有待进一步研究。

发明内容

本申请是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的：

目前市场上的阿哌沙班片，生产设备造价昂贵，物料可压性损失较大，对产品的均一性带来了较大的风险，同时颗粒可压性较差。根据美国专利申请公开2013/0045245报道，使用湿法制粒方法制备的制剂以及使用大颗粒的阿哌沙班药物制备的制剂产生并非最佳的体内吸收，这可产生质量控制的挑战，因此，其开发了具有小于89微米的D₉₀(90％体积)的阿哌沙班颗粒，这说明该药物制剂对原料要求很高，使得原料药生产工艺更复杂。

本发明提供了一种新颖的阿哌沙班固体组合物以及生产此固体组合物的方法。发明人惊喜地发现，本申请所提出的阿哌沙班固体组合物具有相对于现有技术的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高，同时发明人发现，本申请的生产阿哌沙班固体组合物的方法操作简单、质量可靠，更适合于商业化生产。

基于此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物。根据本发明的实施例，所述固体组合物包括阿哌沙班，所述阿哌沙班的粒径D₉₀大于89μm。发明人惊喜地发现，阿哌沙班的粒径D₉₀大于89μm，可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，大大缩减生产成本，适宜工业化生产。本申请所述的阿哌沙班的固体组合物颗粒成粒性、可压性好，压片过程稳定可控，工艺重现性也高。更重要的是，本发明实施例的阿哌沙班的固体组合物具有相比于现有阿哌沙班制剂的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高的显著优势。

根据本发明的实施例，上述阿哌沙班的固体组合物还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的固体组合物是通过湿法制粒获得的。发明人发现，粒径D₉₀大于89μm阿哌沙班配合湿法制粒工艺，固体组合物的成粒性、可压性更好，溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高。