[发明专利]一种阿普唑仑中间体的制备方法在审
申请号: | 201711435134.6 | 申请日: | 2017-12-26 |
公开(公告)号: | CN108250091A | 公开(公告)日: | 2018-07-06 |
发明(设计)人: | 宇文礼;管清华;赵旭东;李保勇 | 申请(专利权)人: | 齐鲁天和惠世制药有限公司 |
主分类号: | C07C221/00 | 分类号: | C07C221/00;C07C225/22;C07D261/20 |
代理公司: | 济南诚智商标专利事务所有限公司 37105 | 代理人: | 韩百翠 |
地址: | 250105 山*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 滴加 氢氧化钠水溶液 后处理 阿普唑仑 甲醇 硫酸 制备 合成 对硝基氯苯 反应效率 两相反应 氢氧化钠 溶解固体 时间比较 危险方式 乙醇回流 易挥发性 苯乙腈 乙醇 铁粉 盐酸 安全 成功 | ||
本发明公开了一种阿普唑仑中间体的制备方法。该方法在氢氧化钠水溶液中依次加入甲醇和对硝基氯苯,然后搅拌下滴加苯乙腈,滴加完毕后于40±5℃下进行反应,经后处理得到中间体(II);中间体(II)溶于乙醇中,加入铁粉后回流,滴加硫酸后再回流1h,经后处理得到中间体(III)。本发明在合成中间体(II)中使用氢氧化钠水溶液代替乙醇回流溶解固体氢氧化钠的危险方式,并在反应体系中加入了少量甲醇,成功解决了两相反应问题。本发明在合成中间体(III)中用硫酸代替易挥发性的盐酸,有效的缩短了反应时间,提高了反应效率。本发明的方法操作更加安全,反应时间比较短,更适合工业化生产。
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体地讲涉及一种阿普唑仑中间体(2-氨基-5-氯二苯酮)的制备方法。
背景技术
阿普唑仑(Alprazolam),化学名:8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3,α]苯并二氮杂卓,结构式如下所示。阿普唑仑是近年来发展的中枢系统抑制药,常用于治疗失眠、焦虑、忧郁等精神神经症状。阿普唑仑分子中含有1个代谢稳定的三唑环,故其生理活性较一般的苯并二氮杂卓药效强,镇静作用为安定的25~30倍,催眠作用为安定的3.5~11.3倍,并且还有明显的抗癫痫和抗忧郁作用。
目前,已报道许多了关于阿普唑仑的制备方法。方法1:先合成二氮杂卓环,然后再并联三唑环;方法2:是先合成三唑环,而后再关环形成三唑环并二氮杂卓;方法3:以对氯硝基苯为原料,先合成7-氯-5-苯基-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮(化合物Ⅴ),再经硫化、肼解得到化合物Ⅰ,环合后即可得到阿普唑仑(姚新建等.阿普唑仑的化学合成.郑州大学学报(医学版),2008年第4期第43卷)。方法3的合成路线如下所示。
其中,前两种方法中有的合成步骤较多,有的原料昂贵、收率低、成本高,不宜采用。方法3中间体(II)合成过程中,由于氢氧化钠在乙醇中的溶解度差,采用了乙醇回流的方式溶解固体氢氧化钠,此步骤操作危险且溶解效果差;中间体(III)合成过程中,加入盐酸后回流反应会引起盐酸大量挥发,损失盐酸,造成反应效果差。综上,方法3的中间体(II)、(III)合成这两步反应操作繁琐,安全性差,不适宜于工业化生产。因此,寻找一条安全经济环保又简单易行的工业化制备中间体(II)、(III)的方法是本领域亟待解决的技术问题之一。
发明内容
为了克服了上述现有技术的不足,本发明提供了一种安全环保、更适宜于工业化生产的阿普唑仑中间体的制备方法。该方法在合成中间体(II)中使用氢氧化钠水溶液代替乙醇回流溶解固体氢氧化钠的危险方式,并在反应体系中加入了少量甲醇,成功解决了两相反应问题,提高了反应的安全性。在合成中间体(III)中用硫酸代替易挥发性的盐酸,有效的缩短了反应时间,提高了反应效率。
本发明的技术方案是:一种阿普唑仑中间体的制备方法,其特征是,
(1)在氢氧化钠水溶液中依次加入甲醇和对硝基氯苯,然后搅拌下滴加苯乙腈,滴加完毕后于40±5℃下进行反应;反应完成后经降温析晶、过滤、洗涤和烘干即得中间体(II)——5-氯-3-苯基-苯并异恶唑;
(2)将中间体(II)溶于乙醇中,加入铁粉后回流,滴加硫酸后回流1h±10min,反应完毕后加碱调节pH至7-8,再经脱色、降温析晶、抽滤、洗涤和干燥得到中间体(III)——2-氨基-5-氯二苯酮。
反应方程式如下:
优选的,所述步骤(1)中氢氧化钠水溶液的浓度为20%~40%(w/v),优选浓度为30%(w/v)。
优选的,所述步骤(1)中苯乙腈的滴加时间为10~30分钟,优选滴加时间为10分钟。
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- 一种米拉贝隆中间体(R)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成-201810629706.2
- 张启龙;许坤;郑庚修;王红磊;齐书耀 - 安徽德信佳生物医药有限公司
- 2018-06-19 - 2018-10-16 - C07C221/00
- 本发明公开了一种米拉贝隆中间体(R)‑2‑(4‑硝基苯乙基氨基)‑1‑苯基乙醇盐酸盐的合成,首先α‑溴代苯乙酮与4‑硝基苯乙胺在碱的存在下于溶剂中反应生成中间体I;然后中间体I在手性诱导剂和还原剂作用下发生还原反应生成中间体II;中间体II在溶剂中与浓盐酸反应成盐生成目标产物。本发明合成方法能够避免使用价格较贵的EDCI、HOBt、DMI与剧毒的R‑氧化苯乙烯,原料易得、成本低廉、操作简单、杂质少,适合工业化生产。
- 一类含芴基团的邻氨基二苯甲酮类化合物-201810664536.1
- 姜鹏;杜辉;陈照军;方龙 - 青岛大学
- 2018-06-25 - 2018-10-12 - C07C221/00
- 本发明公开了一类含芴基团的邻氨基二苯甲酮类化合物。化合物结构式R任选为氢、1‑12个碳的烷基、取代苯基、取代联苯基、取代二苯醚基、取代噻吩基、取代吡啶基。本发明对邻氨基二苯甲酮类化合物取代基芴进行结构修饰,得到一系列新颖的含芴基团的邻氨基二苯甲酮类化合物,本发明的有益效果是可以用于芴酮、吖啶、吖啶酮、邻二氮杂萘、喹唑啉、吲哚以及喹啉的合成。
- 一种曼尼希碱季铵盐二元复合驱污水除油剂及其制备方法-201611001093.5
- 赵世芬 - 烟台智本知识产权运营管理有限公司
- 2016-11-14 - 2018-10-12 - C07C221/00
- 本发明属于油田污水处理技术领域,具体涉及一种曼尼希碱季铵盐二元复合驱污水除油剂及其制备方法,该除油剂是由1‑萘甲基胺、甲醛与环己酮通过缩合反应得到Minnich碱,然后再与氯代烷反应获得。1‑萘甲基胺、甲醛、环己酮和氯代烷的摩尔比为1:5~10:1~2:2~5,优选为1:6:1.6:3。本发明的除油剂具有制备简单、适应性强、成本低、除油率高达到95%以上;且分离产生的回收油不影响后续原油脱水,因此,本发明可广泛地应用于二元复合驱产出水的除油工艺中。
- 含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用-201610880613.8
- 吴加胜;汪鹏飞;葛介超;刘卫敏 - 中国科学院理化技术研究所
- 2016-10-09 - 2018-09-14 - C07C221/00
- 本发明公开一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物的结构通式如式(1)或式(2)所示:其中,X为N、O或S;2≤m≤20,0≤n≤10,1≤p≤2,m、n、p均为正整数;R1、R2和R3分别为含1‑20个碳原子的烷基;A‑为F‑、Cl‑、Br‑、I‑离子;HA为竹红菌甲素;HB为竹红菌乙素。本发明首次采用长链的季铵盐来修饰竹红菌素,增强其水溶性和生物相容性,该类衍生物具有良好的脂水双亲性,可有效的结合生物体内负电荷物种,尤其是对肿瘤细胞具有很好的亲核性。该类带长链季铵盐竹红菌素衍生物可直接溶于生理盐水做成制剂药,提高药用效果,为开发竹红菌素类治疗癌症和抗癌病毒的药物提供可能。
- 一种他喷他多中间体的制备方法-201611205212.9
- 张国良;方善伦;贾云峰;高福元;袁晓波;何红;汤月鲜 - 四川久凌制药科技有限公司
- 2016-12-23 - 2018-08-21 - C07C221/00
- 本发明涉及一种他喷他多中间体的制备方法。本发明以简单结构的化合物为反应原料最终得到制备他喷他多的中间体3‑(二甲基氨基)‑1‑(3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基‑1‑丙酮。该反应条件温和,原料易得,目标产物收率较高,更重要的是所得产物纯度极高。
- 一种药物中间体邻氨基苯甲醛的合成方法-201710069365.3
- 彭响亮 - 成都中恒华铁科技有限公司
- 2017-02-08 - 2018-08-14 - C07C221/00
- 一种药物中间体邻氨基苯甲醛的合成方法,主要包括如下步骤:在反应容器中加入2mol的邻硝基苯甲醛,50L水,3‑4mol的氯化亚铜,5‑6mol的2‑氨基甲苯,控制搅拌速度90—130rpm,升高溶液温度至70—75℃,反应70—90min,减压蒸馏,收集80—86℃的馏分,收集馏出液,加入1‑2kg的溴化钾,降低溶液温度至5—8℃,析出晶体,过滤,用二甲胺溶液洗涤,用三氟代乙酸溶液洗涤,脱水剂脱水,在乙烷溶液中重结晶,得成品。
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