[发明专利]一种羟乙基淀粉制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及羟乙基淀粉制剂的制备方法。

背景技术

低血容通常引起动静脉灌注不足、微循环障碍，导致组织缺氧，最终影响心、脑、肾等重要脏器而危及生命。临床上，输血和补液是最为重要的处理低血容的有效方法，但由于输血存在传染其他疾病的危险，如HBV、HCV或HIV病毒感染，使输血成为一个高风险事件。与此同时，血源紧张、人体对血液稀释有相当的耐受性，使得人工胶体血浆代用品在临床上的应用日趋广泛。

羟乙基淀粉(hydroxyethyk starch，简称HES)为第三代人造胶体，是由高分子量支链淀粉经降解、羟乙基化并进一步加工处理后制成。按分子量划分，有低分子量羟乙基淀粉(Mw 40000～70000D)、中分子量羟乙基淀粉(Mw 130000～200000D)、高分子量羟乙基淀粉(Mw 450000～480000D)。按取代程度划分，有低取代级羟乙基淀粉(Ms 0.3～0.5)和高取代级羟乙基淀粉(Ms 0.6～0.7)。为达到有效性和安全性的统一，早期的的高分子量、低分子量HES 或高取代级的HES逐渐被中分子量低取代级的HES取代。现在临床常用的羟乙基淀粉有羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/0.4。目前，羟乙基淀粉制剂的制备步骤中多单独使用活性炭、正电荷滤芯、深层滤芯三种方式吸附羟乙基淀粉制剂制备过程中产生的内毒素，活性炭是应用时间较正电荷滤芯过滤、深层过滤长，活性炭的内毒素吸附效果非常好，但是存在脱碳时间长，导致羟乙基淀粉制剂制备周期长的问题，于是开始使用深层过滤、微孔过滤或正电荷滤芯过滤，缩短制备周期，但是存在内毒素吸附效果一般、热原容易滞留在溶液中的问题。而且有人将氯化钠与羟乙基淀粉分成两个步骤进行制备，更延长制备周期。

发明内容

本发明提供一种友好的、可大规模批量生产的羟乙基淀粉制剂的制备方法，解决了现有技术中的羟乙基淀粉制剂制备周期长，内毒素含量高，存在热原的技术问题。

为了达到上述目的，本发明选用的羟乙基淀粉制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）投料；

向浓配罐中加入70~100℃，50%~80%配制体积的新鲜注射用水，投入处方量的羟乙基淀粉，开通蒸汽加热至沸腾，羟乙基淀粉完全溶解，加入氯化钠或电解质，搅拌至完全溶解；

（2）加入活性炭；

向步骤（1）所述的溶液，加入适量的活性炭，保温、搅拌吸附10~40分钟，采用300×050S520型过滤器脱炭过滤至药液澄清，并以注射用水冲洗浓配罐，浓配罐及管道中的药液完全转移至稀配罐，待稀配罐中的药液体积达到95%左右批量后，关闭浓配泵；

由于羟乙基淀粉本身具有较强的粘性，在输液过程中比较难于过滤，尤其是在稀配终端输出药液时，经常发生滤材堵塞，过滤不动，甚至造成滤材破损、更换，增加过滤成本。活性炭具有良好的吸附与脱色效果，通过加入适量的活性炭，并在保温环境下，搅拌10~40min，进行初级吸附，吸附溶液中的杂质，而后运用300×050S520型过滤器进行脱碳，所得的药液澄清，并转移稀配罐，此阶段脱碳时间短，利于缩短制剂制备周期，并在稀配前进行初步吸附，避免对稀配阶段滤芯的堵塞。

（3）稀配；

开启稀配罐搅拌装置，加注射用水至全量，搅拌10~15min，加pH调节剂调节至目标pH，继续搅拌混匀，开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环5~30min，取样化验半成品；

药液分别经过5μm、0.45μm滤芯及回流管道，循环过滤，实现对药液的第二次过滤。由于稀配前药液经过活性炭吸附，此阶段不会发生滤芯堵塞的情况，超滤可以将滤除小分子，减少药液中内毒素含量。

（4）灌装；

半成品检验合格后，经带正电荷的AB1NFZ7PH4型0.2μm滤芯过滤至少一次；

运用正电荷滤芯进行过滤，避免羟乙基淀粉制剂在产品灭菌过程中产生白点、白块、纤维状沉淀等可见异物出现。并对药液进行第三次吸附，进一步去除有机杂质，降低制剂中的内毒素含量，令其细菌内毒素的含量远低于欧洲药典的相关要求，避免输液过程中易出现热原反应。

（5）灭菌；

经水浴115~121℃，15-35min灭菌，每柜F0值至少大于8 。

作为进一步地优选，所述羟乙基淀粉为羟乙基淀粉200/0.5或羟乙基淀粉130/0.4。

作为进一步地优选，所述制剂目标PH值为6.0~7.2。

作为进一步地优选，所述制剂目标PH值为6.2。