[发明专利]一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种苯并噁唑‑2‑乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示；其中，X₁与X₂各自独立地选自NH或O；R₁与R₃各自独立地选自H、F、Br或Cl；R₂选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基或卤素。与现有技术相比，本发明提供的式(I)或式(II)所示的苯并噁唑‑2‑乙基肟衍生物在中高剂量时可显著降低急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度和血清尿酸水平，同时具有很好的NLRP3和TLR4双重抑制活性，效果高于阳性对照地塞米松，可用于制备治疗高尿酸血症或急性痛风关节炎的药物，副作用小，安全性高。

技术领域

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用。

背景技术

高尿酸血症是尿酸合成增加或尿酸排泄减少引起的一种严重危害人类健康的常见代谢性疾病。近年研究发现，血尿酸升高是肾脏病发生的独立危险因素，并可能是肾脏病的致病因素。其中，痛风是一种单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴，主要表现为反复发作的急、慢性痛风性关节炎、痛风石、尿酸结石、尿酸性肾病等，而急性痛风性关节炎是痛风的最常见首发症状。随着当今社会老龄化及饮食结构的变化，急性痛风性关节炎的发明率有明显上升趋势。由于痛风性关节炎的反复发作特点，尤其是急性期所致的关节疼痛及关节破坏，不但给患者带来了很大的痛苦及行动障碍，并且医疗费用也花费不菲。因此，高尿酸血症及急性痛风性关节炎的防治已成为亟待研究和解决的公共健康问题。

在围绕缓解高尿酸血症的药物治疗方面，主要是一些促尿酸排泄药如苯溴马隆、丙磺酸等，抑尿酸生成药如别嘌呤醇、非布索坦等。然而这些药物不仅具有较严重的副作用，且对痛风的急性发作无治疗效果。2015年12月FDA刚批准了痛风治疗新药Zurampic，虽然其与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用可以很好地控制血清尿酸的含量，但其同样存在肾和心血管方面的安全隐患。在抗炎治疗药物方面，临床上常用西药如秋水仙碱、非甾体抗炎药及糖皮质激素等可用于缓解急性痛风性关节炎，但此类药物用量较大，副作用较多，很多患者不能耐受。新兴的白介素-1(IL-1)受体阻断剂Rilonacept、抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab等，虽然能明显缓解对常规抗炎止痛治疗无效或不能耐受的痛风患者的关节症状，但其研发成本昂贵，给药方式局限，且存在严重的安全性问题。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有降尿酸及抗炎活性的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用。

在急性痛风关节炎的发病过程中，关节内尿酸浓度过饱和形成结晶MSU，作为异物进而触发机体固有免疫反应，使得免疫系统过度反应，导致关节及其周围组织的急性炎症反应。在这一过程中，NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体和Toll样受体4(TLR4)作为模式识别受体(PRR)，发挥了关键作用。急性痛风性关节炎患者外周血单个核细胞NLRP3和TLR4的表达水平显著升高，证明NLRP3炎症小体和TLR4介导的信号通路参与了痛风免疫炎症反应调节，造成NLRP3炎症小体和TLR4信号通路的激活，从而引起IL-1β和TNF-α等炎症因子的水平升高，因此，NLRP3和TLR4可作为治疗急性痛风性关节炎药物研发的关键靶标。

申请人基于计算机药物设计，在前期研究中设计并合成了一系列苯并噁唑-2-乙基肟的衍生物，进一步申请人通过药理活性筛选，发现了苯并噁唑-2-乙基肟的衍生物具有很好降尿酸活性及治疗急性痛风性关节炎的化合物，可以作为治疗高尿酸败血症及急性痛风性关节炎药物。

本发明提供了一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示：