[发明专利]4-硫取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了4‑硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用，本发明将具有刚性的芳香杂环化合物，如4‑三氟甲基吡啶‑2‑硫醇、4‑三氟甲基‑2‑巯基嘧啶、对氟苯硫酚等作为取代基团分别引入到鬼臼毒素或4′‑去甲基表鬼臼毒素C环4位，得到抗肿瘤活性显著提高、毒副作用降低的式(V)所示的鬼臼毒素类衍生物。体外肿瘤细胞活性抑制实验表明，本发明式(V)所示化合物的抗肿瘤活性较鬼臼毒素或4′‑去甲基表鬼臼毒素的抗肿瘤活性有显著提高。

技术领域

本发明属于鬼臼毒素类衍生物领域，具体涉及4-硫取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法，本发明还涉及所述4-硫取代鬼臼毒素类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)其结构如图1中式(I)和(II)所示；鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素是从鬼臼毒素类植物(如：小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等)中提取的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物，因强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了它们在临床的应用。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类具有良好抗肿瘤活性的4-硫取代鬼臼毒素类衍生物；

本发明的目的之二是提供一种制备所述4-硫取代鬼臼毒素类衍生物的方法；

本发明的目的之三是将所述4-硫取代鬼臼毒素类衍生物应用于制备临床用抗肿瘤药物。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

一类具有抗肿瘤活性的4-硫取代鬼臼毒素类衍生物或其药学上可接受的盐，所述鬼臼毒素类衍生物的结构式为(V)所示：

其中，R₁选自

R₂为氢或-CH₃。

本发明采用的4-三氟甲基吡啶-2-硫醇、4-三氟甲基-2-巯基嘧啶、对氟苯硫酚、5-氟苯并噻唑-2-硫醇、5-氟苯并噁唑-2-硫醇、5-苯基苯并噁唑-2-硫醇、5-甲基苯并噁唑-2-硫醇、6-氯苯并噁唑-2-硫醇、5-二氟甲氧基苯并咪唑-2-硫醇、2-巯基萘、1H-咪唑并[4，5-B]吡啶-2-硫醇、1-苯基四氮唑-5-硫醇、3-苯基-1，3，4-噻二唑-2(3H)硫酮钾盐-5-硫醇和4-(4-吡啶基)噻唑-2-硫醇等化合物是具有刚性的芳香杂环化合物，如图2所示，以其作为取代基团有利于鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位β构型的形成。

本发明提供的制备上述式(V)所示化合物的方法，包括以下步骤：

通过亲核取代反应，将反应单体引入到鬼臼毒素的C环4位或引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，所述反应单体可以为4-三氟甲基吡啶-2-硫醇、4-三氟甲基-2-巯基嘧啶、对氟苯硫酚、5-氟苯并噻唑-2-硫醇、5-氟苯并噁唑-2-硫醇、5-苯基苯并噁唑-2-硫醇、5-甲基苯并噁唑-2-硫醇、6-氯苯并噁唑-2-硫醇、5-二氟甲氧基苯并咪唑-2-硫醇、2-巯基萘、1H-咪唑并[4，5-B]吡啶-2-硫醇、1-苯基四氮唑-5-硫醇、3-苯基-1，3，4-噻二唑-2(3H)硫酮钾盐-5-硫醇或4-(4-吡啶基)噻唑-2-硫醇。

本发明中，所述亲核取代反应可以在以下条件下进行：将鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素溶于有机溶剂中，再加入所述反应单体，搅拌；所述有机溶剂可以为亲核试剂，所述亲核试剂可以选自三氟乙酸、甲磺酰氯或三氟化硼乙醚。

本发明中，在亲核取代反应中，鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素与所述反应单体的摩尔比可以为1∶1～10，例如1∶1～8，又如1∶1。

本发明中，所述亲核取代反应温度可以为-20～40℃，例如-20～20℃。