[发明专利]4-硫取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用有效
| 申请号： | 201710912793.8 | 申请日： | 2017-09-22 |
| 公开（公告）号： | CN108285456B | 公开（公告）日： | 2022-02-08 |
| 发明（设计）人： | 汤亚杰;赵巍 | 申请（专利权）人： | 汤亚杰 |
| 主分类号： | C07D493/04 | 分类号： | C07D493/04;A61K31/423;A61K31/428;A61K31/443;A61K31/4439;A61K31/506;A61K31/4184;A61K31/41;A61K31/433;A61K31/437;A61P35/00 |
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| 地址： | 430068 湖北省武*** | 国省代码： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 取代 毒素 衍生物 及其 制备 方法 应用 | ||
1.一种式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自
R2为氢或-CH3,*为这些结构与硫原子的附接点。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过亲核取代反应，经由以下反应单体将R1引入到鬼臼毒素的C环4位或引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，所述反应单体为5-氟苯并噻唑-2-硫醇、5-氟苯并噁唑-2-硫醇、5-二氟甲氧基苯并咪唑-2-硫醇、3-苯基-1，3，4-噻二唑-2(3H)硫酮钾盐-5-硫醇或4-(4-吡啶基)噻唑-2-硫醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的亲核取代反应在以下条件下进行：将鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素溶于有机溶剂中，再加入所述反应单体，搅拌，所述有机溶剂为亲核试剂，所述亲核试剂选自三氟乙酸、甲磺酰氯或三氟化硼乙醚。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素与所述反应单体的摩尔比为1∶1～10。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素与所述反应单体的摩尔比为1∶1～8。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素与所述反应单体的摩尔比为1∶1。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应温度为-20～40℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应温度为-20～20℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应温度为-10～10℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应温度为0～10℃。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括：将亲核取代反应后的反应液倾入去离子水中，析出后过滤，滤饼干燥得4-硫取代鬼臼毒素类衍生物粗产物，所述去离子水的体积为亲核取代后的反应液体积的20～50倍。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，还包括：将所述粗产物依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得纯化的4-硫取代鬼臼毒素类衍生物产物。
13.权利要求1所述化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
14.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包含有效量的权利要求1所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
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