[发明专利]苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用

说明书

本发明公开了一种苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用，所述的苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物显示出对中枢神经系统的作用，特别是对5‑HT_1A受体和Sigma‑1受体的双重高亲和活性作用，体内发挥多种生理和药理作用，可用作药物活性物质，特别是用于抗抑郁、抗焦虑、抗双向情感障碍、抗神经性疼痛，并且还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。本发明的化合物药效显著、毒副作用小，能够满足临床应用的需要，为具有如下结构式(IV)的化合物或其游离碱或盐：

技术领域

本发明涉及一种苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物以及在制备抗抑郁、抗神经痛等药物中的应用。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，呈现慢性、易复发等特征。据世界卫生组织统计，全球约有3.5亿人口遭受抑郁症的折磨。预计到2020年，抑郁症将成为第二大影响人类生活质量的疾病。目前，抗抑郁症药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)等5种神经递质相关。

自上世纪50年代首次发现三环类抗抑郁药以来，已有多种抗抑郁药物被发现并广泛使用。目前临床使用的抗抑郁药物主要为：(1)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如吗氯贝胺(Moclobemide)；(2)三环类抗抑郁药(TCAs)，如地昔帕明(Desipramine)；(3)选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)；(4)去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)，如瑞波西汀(Reboxitine)；(5)去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)；(6)5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)；(7)5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine)等。

现有的抗抑郁药不能满足临床治疗需求，主要仍存在起效迟缓、不能有效改善认知损伤、性功能障碍、胃肠道不良反应、失眠及潜在的药物相互作用等缺陷，药物耐受性差。例如：选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂SSRIs存在起效延迟，通常在人体内数周之后才能产生抗抑郁疗效。而且，SSRIs对5-HT₁和5-HT₂受体作用不具有选择性，激活脊髓的5-HT_1A受体有利于治疗抑郁症，但激活前脑的5-HT₂受体可能导致激动或焦虑，因此SSRIs仍存在激动、焦虑、静坐不能和性功能障碍等不良反应。

临床数据显示，SSRIs药物对约40％的患者没有明显抗抑郁疗效，而较新型的SNRIs双重作用药物的疗效虽较SSRIs更加明显，但仍有相当数量的患者疗效不满意。此外，目前临床使用的多数抗抑郁药耐受性较差，仍存在诸多不良反应，例如：眩晕、呕吐、亢奋、心血管系统影响、性功能障碍等。

5-HT_1A受体激动剂可通过完全激动突触后膜的5-HT_1A受体，负反馈抑制海马5-HT能神经元上的自身受体，减少投射到海马的中缝核5-HT能神经元在海马区释放神经递质发挥抗抑郁作用。5-HT_1A受体激动剂可以克服大多数临床抗抑郁药物存在起效延迟的缺陷，并通过兴奋突触前后膜5-HT_1A受体，减少不良反应。

5-HT_1A部分激动剂，同时激动突触前后膜的5-HT_1A受体，对DA能系统具有独特的双向效应：小剂量激动DA受体，高剂量时则表现出DA的受体拮抗作用。例如：丁螺环酮对5-HT_1A受体具有很高的亲和性，作为选择性5-HT_1A受体类抗抑郁药物，临床上用于广泛性焦虑障碍、抑郁的治疗。