[发明专利]基于TXA2/ROS双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种基于TXA2/ROS双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药的制备方法，以及该孪药作为脑卒中治疗药物的应用。

背景技术

脑卒中又称中风或脑血管意外(Cerebrovascular accident)，是一种突然起病，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病，包括脑出血、蛛网膜下腔出血及脑梗死。最常见的病因是血液凝固形成血块，堵塞了脑部血管，导致局部脑组织缺血、缺氧引起脑软化，进而发生坏死，为临床难治疾病。病因最主要的为高血压病、脑动脉硬化症、急性低血压、动脉炎以及血液病、外伤等，但以高血压病与动脉粥样硬化为最重要。脑卒中是人类死亡的三大原因之一，而缺血性脑卒中约占全部脑卒中43-65％，其发病率与死亡率远高于其他脑卒中。2003年美国卒中协会提出的《缺血性脑卒中患者的早期处理指南》、2004年日本的《脑卒中治疗指导原则》以及由我国卫生部疾病控制司和中华医学会神经病学分会组织全国有关专家编写的《中国脑血病病防治指南》均指出：在脑梗发生后使用抗血小板聚集药物阿司匹林+脑神经保护剂依达拉奉的联合用药。

依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是日本武田制药公司开发一种新型自由基清除剂,具有清除自由基和抑制脂质过氧化的作用,可以抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用及延迟性神经细胞死亡，并且可以减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤,在各种动物脑缺血模型中均显示出对脑缺血具有非常好的保护作用，临床上常用于缺血性脑卒中治疗，治疗剂量为30mg*2次/d，依达拉奉具体结构式如下：

脑卒中发病过程中，血小板对血液凝固起着关键的作用。阿司匹林预防和治疗脑卒中的重要机制是其抗血小板聚集作用。阿司匹林与环氧合酶-l(COX-l)不可逆性结合，抑制血栓素A2(TXA2)合成，继而阻断TXA2介导的血小板聚集，使心脑血管病的发生风险降低。同时阿司匹林还具有抗氧化应激与内皮保护作用、抗炎症反应与稳定斑块作用以及抑制血管重构的作用，但阿司匹林存在增加出血性卒中和胃肠道出血的风险，有研究证实，阿司匹林不良反应与剂量密切相关，目前常规推荐的阿司匹林剂量为 75～100mg/d，阿司匹林使用剂量>100mg/d时消化道出血事件发生率显著升高。阿司匹林具体结构式如下：

临床上用于急性脑卒中治疗(最好48h内)时，阿司匹林的用量为150～300mg/d，同时给以具有脑保护作用的药物依达拉奉，脑梗塞急性期(发生72h以内)患者的预后改善，显示为有效。经过进一步分析，认为对发病24h以内的脑梗塞患者的治疗效果更为显著，依达拉奉用量为30mg*2次/d，静脉滴注。但依达拉奉易于出现肝、肾异常等副作用。

依达拉奉结构中具有酮式-烯醇式互变结构(如下所示)，本发明专利阿司匹林的分子中的羧基活化做成酰氯再与依达拉奉的烯醇式结构中的羟基以酯键连接，形成孪药，以期增加阿司匹林脂溶性，降低阿司匹林用量的新型脑卒中治疗药物。

发明内容

技术问题：

本发明提出了针对阿司匹林治疗脑卒中过程中出血性卒中和胃肠道出血的风险，将其与脂溶性高的小分子脑神经保护剂依达拉奉以酯键连接成一个分子，提供一种阿司匹林-依达拉奉孪药及其制备方法，该孪药在具有抗血小板聚集作用的同时又具有较强的ROS清除及抑制脂质过氧化的作用，减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤，弥补了阿司匹林临床治疗的不足，是抗血小板聚集和脑保护治疗脑卒中的有机结合。

技术方案：

本发明提出了一种具有抗血小板聚集和脑神经保护双重疗效的阿司匹林孪药，其结构式(Ⅰ)为：

该化合物降解后释放出原药阿司匹林和依达拉奉，其连接基团为酯键，易于水解，

该类化合物酯键降解后释放出原药阿司匹林和依达拉奉。

有益效果：

为了弥补阿司匹林在治疗脑卒中过程中，给药剂量大(150～300mg/d)，增加出血性卒中和胃肠道出血的风险的缺点，提出阿司匹林和依达拉奉孪药的设想，在抗血小板聚集药物阿司匹林的分子上连接具有脑神经保护作用的脂溶性很高、小分子药物依达拉奉制成孪药，进入体内后释放出原药阿司匹林和依达拉奉，在具有抗血小板聚集作用的同时又具有较强的ROS清除、改善脑功能作用。该设计弥补了阿司匹林临床治疗的不足，是抗血小板聚集与脑神经保护的有机结合。