[发明专利]一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法

说明书

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，该方法以4，4′‑二羟基吐昔酸或4，4′‑二羟基吐星酸为原料，经酚羟基保护反应，再与同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物进行酰胺化合成反应，合成产物进行羟基去保护，得到合成终产物鸡骨草甲素或其异构体。本发明所述的合成方法步骤简便，可操作性强，安全稳定，所用试剂低毒环保，副反应少，产物得率80％以上，所用原料价格便宜，来源丰富，生产成本低，可用于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法。

背景技术

鸡骨草为我国特有南药品种，基源为豆科植物相思子属广州相思子(Aburscantoniensis Hance)和毛相思子(Abrus mollis Hance)，以全草入药，具有清热解毒、疏肝止痛作用，临床用于治疗急慢性肝炎、脂肪肝等疾病，肝炎防治疗效显著。前期我们从(毛)鸡骨草叶发现了新的鸡骨草甲素Abrusamide A等吐昔酸衍生物成分[Xujiang Yuan,Li Lin,Xuqian Zhang,Shaodong Deng.Abrusamide A and B,twohepatoprotectiveisomeric compounds from Abrus mollis Hance[J].PhytochemistryLetters,2014,7(1):137-142.]，获得了中国发明专利(专利号201210421480.X)。研究表明，吐昔酸(truxillic acid)和吐星酸(truxinic acid)及其衍生物均表现出较强的抗炎和镇痛活性，且毒性非常小，如4,4′-二羟基-α-吐昔酸(4,4′-Dihydroxy-α-truxillic Acid)具有良好的抗炎活性，作用强于洛索洛芬钠和双氯芬酸钠，其衍生物角蒿酯碱(incarvillateine)抗炎镇痛活性更强，且福尔马林试验中镇痛作用强于吗啡。有人预测α-吐昔酸衍生物将是一类极富潜力和希望的M2mAChR受体抑制剂。吐昔酸衍生物及其异构体还具有降压、抑制2型糖尿病3T3-L1前脂肪细胞分化、抑制脂多糖诱导的巨噬细胞释放NO等作用，可望成为一种新型的降脂保肝抗炎镇痛药物，用于脂肪肝、肝炎等疾病的防治。

公开号为CN 106588690A中国专利申请“毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法”以对羟基肉桂酸为原料，通过可见光催化下环合反应得到化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸，然后将化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸进行酰胺化反应即可得到毛鸡骨草甲素Abrusami de。但该发明未将各反应物中酚羟基进行保护，酪氨酸直接参与反应，其在有机溶剂溶解度极低，难以获得高纯度和高产率的反应产物，且该发明需要在隔氧条件下进行酰胺化反应，对反应的条件要求较高。

为解决从药材分离提取鸡骨草甲素等成分产量低及日后临床需求大等问题，本发明提供了一种更加优良的鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，产物得率高，副反应少，步骤简便，可操作性强，安全稳定，生产成本低，低毒环保，可用于工业化生产。

发明内容

为解决现有制备鸡骨草甲素技术中存在的问题，本发明目的在于提供一种制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，特别是合成过程中通过酚羟基的保护，促使合成反应得以顺利进行且产率较高，该方法产物得率高，副反应少，步骤简便，可操作性强，安全稳定，生产成本低，低毒环保，可用于工业化生产。

为实现以上的目的，本发明的技术方案为如下：

一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，包括以下步骤：以4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸为原料，进行酚羟基保护反应，得到酚羟基保护的合成产物，然后与同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物进行酰胺化合成反应，得到酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素，再将合成产物进行羟基去保护，分别得到鸡骨草甲素或异鸡骨草甲素。