[发明专利]一种姜黄素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种姜黄素衍生物及其制备方法与应用。所述的姜黄素衍生物，为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。该姜黄素衍生物结构新颖、水溶性好、灵敏度高、选择性好、光稳定性好、生物利用度高，与Aβ_1‑42聚集体有很好的亲合力，同时能够很好地抑制β‑淀粉样蛋白的自聚合。因此，本发提供的姜黄素衍生物不仅可作为荧光分子探针应用于Aβ蛋白斑块的成像，而且也能用于治疗阿茨海默症。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种姜黄素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)是一种恶性神经退行性疾病，病因迄今未明，目前尚无治愈的特效药物或方法。AD的特征在于认知功能例如记忆、思考、理解、计算、语言、学习能力以及判断能力的逐渐降低，当降低到足以影响个人日常生活行为时确诊为痴呆。尽管全世界的AD发病率为4.7％，但在工业发达国家的发病率却高达约6.5％。65岁以上的发病率上升到8％，85岁以上却高达45％。据统计目前中国患者超过560万，并随着人口老龄化进程呈快速增长的态势。AD不仅严重危害老年人的健康，而且还给患者家属带来沉重的精神负担，为社会带来巨大的健康危机，更对经济造成巨大的影响，因而引起人们的普遍关注。

越来越多的研究表明，早在AD症状出现前10～20年，大脑中的病理改变已经发生。针对AD的病理机制目前主要有3种假说：淀粉样蛋白沉积、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles)以及胆碱能神经元退行性病变。其中“淀粉样级联假说”被人们广泛认可。该假说认为：在AD发生的早期，β-淀粉样蛋白(Aβ，主要由Aβ_1-40和Aβ_1-42组成)逐渐聚合沉积形成淀粉样斑块，引发tau蛋白磷酸化和神经纤维缠结，最终导致神经元丢失、退化和痴呆。由于AD发病隐蔽性强，病程缓慢，逐渐发展且不可逆，等临床症状出现可以做出诊断时，往往患者基本己处于中晚期，发病后15～25年由于多种并发症而导致死亡。现有的治疗方案只能起到缓解症状，对于疾病均不能取得明显的治疗疗效和改善作用。如果能尽早发现病症，及时治疗，能起到事半功倍的作用。

姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分。医学研究表明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化的作用，同时姜黄素也具有抗AD的功效。针对姜黄素与β-淀粉样蛋白的相互作用，近年来在体外和体内，已经做了许多研究。其中包括研究姜黄素对培养的神经元细胞中β-淀粉样蛋白诱导的毒性相关的神经保护作用。并提出了这种保护作用的几种机制。在人类成神经细胞瘤细胞中，姜黄素可以阻断κB核因子，因而阻止β-淀粉样蛋白诱导的细胞死亡。在大鼠前额皮层神经元中，姜黄素可以抑制β-淀粉样蛋白介导的胱天蛋白酶-3的增加，并且通过激活Akt信号传导途径而保护神经。在APPswe转染的SY5Y细胞中，姜黄素还通过降低GSK-3β的活性和刺激起保护作用的Wnt/β-联蛋白途径来降低β-淀粉样蛋白毒性。因此，姜黄素可以在许多水平上，改善由炎症，氧化应激或者β-淀粉样蛋白引起的神经元损伤。另外，姜黄素还可以影响β-淀粉样蛋白的产生和沉积，这是长期以来认为是AD中神经变性的诱因之一。现在，姜黄素的研究已进入人体测试阶段(http://www.clinicaltrials.gov)。然而，目前的结果是其疗效还不太明显。原因分析可能是姜黄素具有很差的水溶性和生物利用度，因而口服吸收后，在脑中产生量的水平太低。

发明内容

为克服现有技术中姜黄素存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种姜黄素衍生物，所述的姜黄素衍生物可更好地用于阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白β斑块成像的荧光分子探针，同时能对β-样淀粉蛋白聚合具有抑制作用，而用于治疗阿茨海默症。

本发明的另一目的在于提供上述姜黄素衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述姜黄素衍生物的应用。