[发明专利]低氧激活O6-苄基-2-硝基嘌呤衍生物及制法和应用

说明书

本发明提供了一种低氧激活O6‑苄基‑2‑硝基嘌呤衍生物及制法和应用。所述低氧激活O⁶‑苄基‑2‑硝基嘌呤衍生物，是一种低氧激活AGT蛋白抑制剂，具有如通式(I)结构所示的化合物：其中，R为含有伯胺、肿胺或季胺的取代基。该化合物能够选择性的在低氧环境下被实体瘤细胞中的还原酶激活，具有良好的低氧激活特性和肿瘤细胞靶向性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。在低氧条件下，本发明的化合物与CCNU联合用药对多种肿瘤细胞均显示出明显的抑制作用，与烷化剂类抗癌药物联合使用时，可明显提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，可用于恶性肿瘤的靶向联合化疗。

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体地，涉及低氧激活O⁶-苄基-2-硝基嘌呤衍生物及制法和应用。

背景技术

O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)是重要的DNA修复酶，它能够修复烷化剂类抗癌药物引起的DNA鸟嘌呤O⁶位烷化损伤，使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。为了降低AGT介导的耐药性，设计开发有效的AGT抑制剂并将其与烷化剂类抗癌药物联合应用于肿瘤化疗，是增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、提高化疗效果的重要途径。

目前已有多种合成的AGT抑制剂，如O⁶-甲基鸟嘌呤、O⁶-苄基鸟嘌呤和O⁶-(4-溴噻吩基)鸟嘌呤，均表现出了良好的AGT抑制活性；体外、体内和临床研究表明，这些AGT抑制剂与亚硝基脲联合用药均显著提高了亚硝基脲的抗肿瘤效果。Dolan等将浓度为2.5μM的O⁶-苄基鸟嘌呤处理人结肠癌HT29细胞中的AGT蛋白，结果表明，反应10min后O⁶-苄基鸟嘌呤可导致90％以上的AGT失活；如CN1861078A公开了一种人类AGT蛋白小分子抑制剂，具体涉及一种O⁶-对氨甲基苄基鸟嘌呤，该抑制剂对人类AGT蛋白的亲和性、生物可获得性、水溶性都比O⁶-苄基鸟嘌呤高，尤其生物活性高五倍，且在体液中存在时间较长，能不可逆地使人类AGT蛋白失去活性。

临床实验表明，O⁶-苄基鸟嘌呤能够明显增强1,3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲对人脑胶质瘤的抑制效果。然而，由于O⁶-苄基鸟嘌呤等现有的AGT抑制剂均不具有肿瘤细胞靶向性，在与亚硝基脲的联合用药中，这些非靶向性的AGT抑制剂也导致了亚硝基脲对正常细胞的毒性作用增强。研究表明，O⁶-苄基鸟嘌呤在抑制肿瘤细胞AGT活性的同时，也大大降低了正常细胞中AGT的活性，从而使得化疗药物的骨髓抑制毒性增强，最终导致化疗失败。由此可见，设计开发具有肿瘤细胞靶向性的新型AGT抑制剂具有重要意义。

利用肿瘤组织中存在低氧区域的特征，设计开发具有低氧选择性性的前体药物，可使其特异性地在肿瘤低氧微环境下激活生成活性药物，从而靶向性地发挥抗肿瘤作用。目前，肿瘤低氧前药的应用已成为实现肿瘤靶向治疗、提高化疗效果的重要途径之一。因此，设计开发低氧激活的新型AGT抑制剂，使其能够特异性地作用于低氧环境下的肿瘤细胞并发挥AGT抑制活性，对于提高肿瘤细胞对烷化剂类化疗药物的敏感性、保护正常细胞不受化疗药物损伤、实现高效低毒的化疗策略具有重要意义。

发明内容

为了解决上述技术问题或者至少部分地解决上述技术问题，本发明提供了一种具有如通式(I)结构所示的低氧激活AGT蛋白抑制剂：

其中，R为含有伯胺、肿胺或季胺的取代基。

含有上述结构的低氧激活AGT蛋白抑制剂，也是一种低氧激活O⁶-苄基-2-硝基嘌呤衍生物，即低氧激活O6-苄基-2-硝基嘌呤衍生物，可以在低氧环境下靶向性地抑制实体瘤中AGT的活性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。其中，低氧环境可以为氧浓度为1～5μmol/L下。