[发明专利]低氧激活O6-苄基-2-硝基嘌呤衍生物及制法和应用

权利要求书

1.一种具有如通式(I)结构所示的低氧激活AGT蛋白抑制剂：

其中，R＝NH₂，或R＝(CH₂)_nNH₂，或R＝NHCOCH₃，或R＝(CH₂)_nNHCOCH₃，或R＝N(CH₃)₂，或R＝(CH₂)_nN(CH₃)₂，其中，n为1、2或3。

2.根据权利要求1所述的低氧激活AGT蛋白抑制剂，其特征在于，所述低氧激活AGT蛋白抑制剂选自如下结构化合物中的一种：

3.一种制备权利要求1或2所述低氧激活AGT蛋白抑制剂的方法，该方法的反应历程如下：

其中，R₂＝Boc或CH₂COCO(CH₃)₃；

具体包括以下步骤：

1)将化合物c溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入1-甲基吡咯烷，搅拌反应，反应结束后，加入乙醚重结晶，得到化合物d；

2)将化合物b溶于N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入叔丁醇钾和步骤1)得到的化合物d，惰性气体保护搅拌反应，薄层色谱法监测反应进程，加入乙酸中止反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物e；

3)将步骤2)得到的化合物e溶于溶剂中，加入保护剂搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物f，其中，所述保护剂为二碳酸二叔丁酯或特戊酸氯甲酯；

4)将步骤3)得到的化合物f溶于二氯甲烷中，加入四丁基硝酸铵，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，加入冰甲醇重结晶，得到化合物g；

5)将步骤4)得到的化合物g溶于溶剂中，加入去保护剂反应，反应结束后，减压蒸馏，纯化，得到所述低氧激活AGT蛋白抑制剂；所述去保护剂为哌啶或碳酸钾。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，

当R＝NH₂，或R＝(CH₂)_nNH₂时，化合物b、e、f、g的结构式分别如下：

其中，化合物b的合成反应历程如下：

化合物b的具体合成步骤如下：

将化合物a溶于溶剂中，向反应液中加入三乙胺，冰浴条件下逐滴加入保护剂，搅拌反应，薄层色谱法监测反应进程，加入乙酸中止反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积比为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物b。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在化合物b的合成步骤中：

当保护剂为三氟乙酸酐时，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺：

所述三乙胺、三氟乙酸酐和化合物a的摩尔比为1:1:1-1:1:3；

反应时间为2-6h；

反应温度控制在0-35℃；

减压蒸馏温度为30-50℃；

硅胶柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1-1:2；

当保护剂为三氟乙酸乙酯时，溶剂为无水甲醇：

所述三乙胺、三氟乙酸乙酯和化合物a₁或化合物a₂的摩尔比为1:1:1-1:1:2；

反应时间为2-4h；

反应温度控制在25-35℃；

减压蒸馏温度为25-40℃；

硅胶柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用等度洗脱，石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1。