[发明专利]二氢吡唑类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氢吡唑类衍生物及其制备方法。

背景技术

五元氮杂环吡唑类化合物是一种具有特殊结构的重要化合物。由于这类化合物具有潜在的生物活性,其结构单元广泛存在于天然产物，生物活性分子或者药品中(a)T.Z.Gulhan,C.Pierre,E.Kevser,Eur.J.Med.Chem.,2000,35,635–641；b)M.V.Reddy,V.K.Billa,V.R.Pallela,E.P.Bioorg.,Med.Chem.,2008,16,3907)。例如2,5,5-三甲基-1,5,6,10b-四氢-吡唑并[5,1-a]异喹啉以及3,5-二苯基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸酰胺化合物具有良好的生物活性，可用作医药中间体(a)B.Asha,B.A.Roouf,A.Amir,Eur.J.Med.Chem.,2009,44,1317–1325；b)C.Franco,C.Simone,O.Francisco,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,800–804)。吡唑类衍生物应用领域越来越广泛，发展前景也越来越广阔，对吡唑类化合物的研究也显得越来越重要。

通常情况下，主要有以下三种方法来合成二氢吡唑类化合物：肼和α-β-不饱和酮或者醛的缩合反应，微波辅助下肼和二卤代烷基化合物的环缩合反应，以及重氮化合物和烯烃的1,3-偶极环加成反应。

1.1合成二氢吡唑类化合物的传统方法

传统的合成方法一般是利用α-β-不饱和酮或者醛与肼反应制备二氢吡唑类化合物。A.Levai等人(a)Levai,A.；Jeko,J.；J.Heterocycl.Chem.,2006,43,111；b)Fazaeli,R.；Tangestaninejad,S.；Mohammadi,E.；Chin.J.Catal.,3 2012,33,237)尝试利用肼及肼的衍生物与α-β-不饱和酮或者醛的发生环加成反应合成二氢吡唑化合物。其合成路线如下：

随后王等(Wu,Q.；Liu,P.；Wang,H.S.；RSC Advances,2012,2,10167-10170)人在三氟甲烷磺酸酮的催化下，利用醛、端烯以及肼的衍生物一锅法串联环化反应生成目标产物。其合成路线如下：

随后许等(Xu W.；Pan,Y.M.；Wang,H.S.；Org.Biomol.Chem.,2014,12,2028-2032)人利用α-β-不饱和炔酮及炔酮的衍生物与肼的衍生物在叔丁醇钾的催化下，以甲苯作溶剂，100摄氏度条件下反应生成吡唑化合物。其合成路线如下：

研究者在系统地研究一系列的二氢吡唑类化合物的合成方法后发现：绝大部分产物都是在乙酸或者丙酸中加热回流得到的。虽然乙酸、丙酸等溶剂在反应中既是很好的溶剂又可以充当催化剂，但是几乎所有的方法均需要大量的溶剂以及高温等反应条件。而且，在上述合成二氢吡唑类衍生物的方法中，反应产物多为混合物，反应的底物适用范围大多受到限制。在实际应用中有很多方面需要我们考虑，例如反应的温度和溶剂等。因此需要研究一种合适的温度和溶剂的反应方法高效地合成目标产物。

1.2微波辅助合成二氢吡唑类化合物的方法

微波(MW)辐照自1986年被应用于有机反应，其在有机合成中的应用受到了人们的广泛关注。随后S.Varma等人(Ju,Y.；Varma,R.S.；Tetrahedron.Lett.,2005,46,6011)利用碳酸钾或碱性氧化铝作为载体，探索以水作为反应介质结合微波辐射，利用二卤代烃与肼及肼的衍生物反应生成二氢吡唑化合物。其合成路线如下：

随着进一步的研究，Jender等(Yu.,H.J.；Jender.R.；Varma,S.；J.Org.Chem.,2006,71,135-141)在此研究基础上进行了改进，反应可在短时间内完成，并将产率提高至55％。其合成路线如下：

与传统的有机反应相比，微波辐助大大缩短了反应时间，且操作简单。但是，较低的收率和较少的底物选择性严重限制了这种方法的推广及应用。

1.3 1,3-偶极环加成二氢吡唑类化合物的方法