[发明专利]一种用于皮肤填充的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种用于皮肤填充的组合物及其制备方法，具体来说，涉及一种改进的聚乳酸微球植入剂的组合物及其制剂和制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

聚乳酸(polylactide，PLA)及其共聚物是一类高分子聚合材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性，所有产物均无毒无害，不会造成重要器官聚集。已被美国食品药品管理局(FDA)批准认可PLA制剂的美容用途，用于改善法令纹(笑纹)等皱纹，多数为冻干粉针剂，使用时用无菌注射用水复溶成混悬液。一方面，因其为注射剂，临床上使用产生的不良反应是导致患者停止治疗的主要原因，因此降低注射后不良反应成为聚乳酸药物美容治疗中亟待优化的问题。另一方面，聚乳酸微球制剂的成球稳定性一直是工业生产的难点，如何在工业生产中稳定保持微球的高度圆整是微球制剂亟待解决的另一重要课题。

市售品是赛诺菲(Sanofi)公司生产销售的一种左旋聚乳酸微粒填充制剂，起初被批准用于治疗HIV病人的面部脂肪缺失，后被FDA批准用于美容产业。该品种已通过临床96周数据证明了聚乳酸填充制剂的安全有效性，但因其为微粒制剂(参见图2)，仍存在圆整度差的缺陷，具体不足如下：1)堵针可能性高：注射本品时需使用26G针头一次性注射器缓慢注射，堵针会导致皮下注射不均匀，进而造成血肿、水肿或注射后鼓包等不良反应。据市售品临床数据显示，最多临床不良反应为血肿(28％)；2)非长效：因其为微粒制剂，颗粒形状不规则，表面暴露端羧基多，降解较快；3)复溶慢：在复溶时，各颗粒水分散性程度不一，同等时间内混悬不均匀，有大量颗粒粘壁，需较长的混悬时间才可保证其完全混悬均匀，而较长的混悬时间将大大提高制剂染菌可能性。

专利申请CN101041088A提供了一种注射型聚酯类微载体与纤维蛋白凝胶复合支架的制备方法，主要用于软骨损伤修复，但该发明并未对聚酯类微载体的粒径及圆整度进行研究；专利申请CN103408784A和专利申请CN105749359A提供了一种多孔微球的制备方法，其主要用于缓释微球载药技术，多孔微球降解快，不适用于长效注射填充剂；专利申请CN104258470A介绍了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法，该专利产品中，聚乳酸微球保存在含水凝胶环境中，因聚乳酸微球在水环境下稳定性差，可能发生微球黏连等问题，该混合凝胶存在稳定性差、有效期短等缺点。

针对现有技术中的聚乳酸制剂存在的缺陷，有必要设计开发一种能够克服上述不良反应的聚乳酸微球制剂，适用于注射植入剂面部填充，高度圆整，无需载药，且特定粒径分布均匀，具有更好的临床效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于皮肤填充的左旋聚乳酸组合物，高度圆整，无需载药，适用于注射植入剂式面部填充。

本发明的另一个目的在于提供一种用于皮肤填充的左旋聚乳酸制剂，无需载药，球状，适用于注射植入剂式面部填充。

本发明的另一个目的在于提供一种制备上述制剂的制备方法。

为了实现上述目的，本发明所涉及的一种用于皮肤填充的组合物，由左旋聚乳酸、卵磷脂、助悬剂、赋形剂组成，按重量百分比左旋聚乳酸20～50份，卵磷脂3～5份，助悬剂10～30份，赋形剂20～50份，其中，卵磷脂作为表面活性剂促进了球形胶束的形成，大大提高了成球稳定性，缩短固化时间，进而提高微球圆整度，降低成本。

本发明中所述组合物，所述左旋聚乳酸相对分子量为10～15W，官能团为醛基，其特性粘度为0.7～1.5dL/g。

本发明中所述组合物，所述赋形剂为乳糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。

本发明中所述组合物，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的一种或多种。

本发明中所述的一种左旋聚乳酸制剂，是平均粒径为20～75微米的微球状体，且表面平滑圆整，含有上述的左旋聚乳酸组合物。

所述左旋聚乳酸制剂最好为冻干粉针制剂。

所述左旋聚乳酸制剂，使用前，用注射用水复溶，复溶时间为30～50s。

本发明所述左旋聚乳酸制剂的制备方法包括以下步骤：

1)将20～50份左旋聚乳酸和3～5份卵磷脂溶于有机溶剂作为油相O，2％(w/v)聚乙烯醇溶液和适量有机溶剂的水溶液作为水相W，其中水相W的粘度范围为15.3～20.7mPa·s(水)，将这两相以一定比例混合，用一定转速均质体系形成O/W乳液；

2)将步骤1)所得O/W乳液通过室温搅拌挥发去除有机溶剂，再将所得微球离心、洗涤；