[发明专利]一种使用载体组合的新型治疗性疫苗及使用方法

说明书

技术领域

本发明属于疫苗领域，尤其涉及一种使用载体组合的新型治疗性疫苗及使用方法。

背景技术

慢性病毒感染疾病，如艾滋，乙肝，丙肝等，仍是人类健康面临的重大威胁。全球约有3400万人携带艾滋病毒(HIV)，约有4亿人携带乙肝病毒(HBV)，1.5亿人感染丙肝病毒(HCV)(1)。在中国，仅HBV携带者就超过9000万人，慢性活动性乙肝约3000万人，高居世界第一，HIV的感染率和发病率均呈上升趋势。因此，慢性病毒感染是我国公共健康面临的重大挑战，造成日益严重的社会和经济负担(每年约消耗我国GDP的2％)。疫苗接种是针对病毒感染最有效，最经济的一种免疫学手段。根据WHO估计，1美元的疫苗接种投入可节约5～10美元的健康保障费用。

现在常用的疫苗包括预防性疫苗(文献1)和治疗性疫苗两种，预防性疫苗主要通过作用于未曾抗原暴露过的淋巴细胞，产生免疫记忆以预防可能的相应感染。然而，在慢性病毒感染的特殊免疫环境下，病原特异性的淋巴细胞已抗原暴露，并受到长期慢性刺激而耗竭，丧失绝大部分功能，不能建立免疫记忆库(文献2、文献3)。可见感染性质的不同决定了预防性疫苗不适合直接用于治疗慢性病毒感染。

经过研究发现，针对慢性病毒感染，治疗性疫苗因其可逆转已耗竭的免疫细胞的功能，直接杀灭包含病毒的感染靶细胞，并可能最终清除感染而成为对抗慢性病毒感染新策略与技术。而慢性病毒感染除病毒抗原持续存在外，还同时伴随着抑制性免疫微环境的形成。治疗性疫苗免疫慢性病毒感染的机体后，相同的免疫微环境也会作用于新产生的效应性CD8+T细胞，从而导致新一轮的功能耗竭，造成疫苗的效力低下。在此背景下，由治疗性疫苗诱导而新形成的效应CD8+T细胞需具有在抑制性免疫微环境下抵抗耗竭的能力，从而使治疗性疫苗能在免疫后有效持久的发挥其抗病毒效力。然而，目前为止还没有很好的直接作用于CD8+T细胞本身而干预免疫耗竭的手段，而且已有研究提示，在慢性病毒感染环境下过度刺激病毒特异性CD8+T细胞反而易促使其凋亡(文献4、文献5)。

当前，国内外治疗性疫苗的研究大多依然遵循预防性疫苗研究的研究方式，采用不同类型的免疫原，如重组蛋白、合成肽，重组DNA或病毒载体，抗原-抗体复合物等，配伍传统或新型佐剂，以期产生类似预防性疫苗引起的免疫反应而控制病毒的复制(文献6-文献9)。但此类研发尚未取得关键性的突破，仍然亟需研发新的策略及手段制备的高效持久的慢性病毒感染治疗性疫苗。

文献1：Plotkin，S.A.Complex Correlates of Protection After Vaccination.Clinical infectious diseases：an official publication of the Infectious Diseases Society of America(2013)；

文献2：Wherry，E.J.T cell exhaustion.Nature immunology 12，492-499(2011)；

文献3：Wherry，E.J.et al.HIV-specific CD8 T cells express low levels of IL-7Ralpha：implications for HIV-specific T cell memory.Virology 353，366-373(2006)；

文献4：West，E.E.et al.Tight regulation of memory CD8(+)T cells limits their effectiveness during sustained high viral load.Immunity 35，285-298(2011)；

文献5：Nolz，J.C.&Harty，J.T.Protective capacity of memory CD8+T cells is dictated by antigen exposure history and nature of the infection.Immunity 34，781-793(2011)；

文献6：王萱怡，闻玉梅 以临床-实验室-临床模式研究抗原-抗体复合物型治疗性乙型肝炎疫苗.传染病信息23，193-196(2010)；