[发明专利]一种含多沙唑嗪的控释组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域药物制剂技术。更具体地，涉及一种含多沙唑嗪的控释组合物及其制备方法。

背景技术

多沙唑嗪(Doxazosin)是一种α1阻滞剂，可引起血管(包括静脉和动脉)的松弛和扩张，增加血流量，也可使前列腺和膀胱颈肌肉放松，促进排尿。该药在临床上用于治疗高血压和和良性前列腺增生。临床上常用其甲磺酸盐，即甲磺酸多沙唑嗪，化学名称是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氧-1，4-苯并二恶-2-基)羰基]哌嗪甲磺酸盐。甲磺酸多沙唑嗪为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，其在乙醇、甲醇中微溶，在水中极微溶解(溶解度约为0.8％，25℃)。由于甲磺酸多沙唑嗪在溶解度极低，难于制备成一般的缓控释制剂。

渗透泵制剂是利用半透膜内外渗透压差制成的控释释药系统，有着明显的零级释药特征，其内外释药相关性好，且释药行为几乎不会受释放介质的pH值、胃肠蠕动、胃内食物等影响，因此已经成为临床应用中最为理想的一种口服控释制剂。渗透泵制剂最初涉及用于水溶性药物，这是因为水溶性药物本身易溶于水，其在制剂中溶解后可形成一定的渗透压，有利于药物的释放。但是，研究表明，由高通量药物筛选获得的活性物质约有40％是水难溶性的，而难溶性药物由于水溶性差而会影响其药物释放，难以应用于临床，因此研究与开发难溶性药物渗透泵控释制剂的意义重大。

目前，推挽式渗透泵制剂(PPOP)，又称为双层渗透泵制剂是实现难溶性药物恒速、持久释放的较为理想的形式之一。推挽式渗透泵制剂由含药层、助推层和半透膜组成，在水性环境中外界水分经过半透膜进入含药层和助推层后，使含药层水化形成含药混悬液，而助推层中高分子吸水膨胀，推动含药混悬液经小孔释出。例如，美国辉瑞公司生产的可多华(Cardura XL)为多沙唑嗪的双层渗透泵控释片，其一层为药物层，由药物加一些助溶、助悬剂组成；另一层为助推层，主要由吸水后能溶胀的高分子组成。美国辉瑞公司生产的该渗透泵制剂虽然实现了多沙唑嗪的零级释放，但是其制备工艺复杂，生产成本高且工艺控制环节多，容易造成质量问题。

另外，国内对于多沙唑嗪渗透泵制剂也进行了多种改进。中国专利申请200710165689.3，通过在片心中使用必要的增溶剂，增溶剂或者改变多沙唑嗪的成盐类型，或者为表面活性剂，均增加了多沙唑嗪的溶解度，从而申请了一种单室单层的多沙唑嗪控释片制备方法，其发明原理与中国专利申请200810103429.8(一种格列齐特控释片)有类似之处，但其工艺更为复杂，要求在片剂的上下两面均打孔，在产业化上有一定难度。中国专利申请201110006650.3采用适宜的聚氧乙烯作为渗透压活性物质制备出多沙唑嗪单室单层单面打孔的渗透泵控释片，解决了多沙唑嗪作为难溶性药难于制备单层渗透泵片的难题，通过相对简单的工艺实现了通常需要双层渗透泵片才能达到的控释效果，并且与目前市场上出售的可多华(Cardura XL)的体内数据相似，但是该制剂的载药量和延长释放时间有限。

发明内容

为了简化生产工艺，并提高多沙唑嗪的载药量以及延长多沙唑嗪的释放时间，本发明提供了一种含多沙唑嗪的控释组合物及其制备方法。本发明是通过以下的技术方案来实现的。

一方面，本发明提供了一种含多沙唑嗪的控释组合物，其包含以下组分：

(a)、含药片芯，其中所述的活性药物为甲磺酸多沙唑嗪；

(b)、水不溶性半透膜；和

(c)、位于水不溶性半透膜上的一个孔。

本发明的片芯是压制片，在片芯的表面包覆有一层水不溶性的半透膜，当该制剂进入释放介质后，介质中的水快速渗入到膜内并溶解药物，所产生的高渗透压力差使得药物经半透膜上的孔释出。通过控制包衣膜的厚度、渗透压、孔径大小等多因素，最终药物能以恒定的速度释放到介质中。

因此，在本发明控释组合物的片芯中，基于片芯的总重量，片芯包括20～60重量％含药颗粒、10～30重量％聚环氧乙烷、4～12重量％羟丙甲基纤维素、5～10重量％渗透压调节剂、30～50重量％填充剂和1～5重量％润滑剂。