[发明专利]抗乙型肝炎病毒的组合物和药剂及其用途

说明书

本发明涵盖用于医学治疗方法中、通常用于抑制受试者中的乙型肝炎病毒的化合物和组合物。所述化合物具有第一链和第二链，所述链中的每一条的长度均为19‑29个单体，所述单体包括UNA单体和核酸单体，并且所述化合物靶向HBV基因组的序列。

技术领域

本发明涉及由用于基因沉默的寡聚物构成的生物药物和治疗剂领域。更具体地，本发明涉及针对乙型肝炎病毒的治疗性寡聚物的结构、组合物和方法。

序列表

本申请包括以命名为ARC1410WO_SL.txt的ASCII文件形式电子提交的序列列表。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝病。其严重程度可从持续数周的轻微疾病到严重的终身疾病。乙型肝炎可以是急性的或慢性的。急性乙型肝炎病毒感染是可导致慢性感染的短期疾病。慢性乙型肝炎病毒感染是可导致长期健康问题(例如肝硬化、肝癌和死亡)的长期疾病。

乙型肝炎通常通过与感染者性接触转移体液或通过共用用于药物注射的针头来传播。它还可在分娩时由受感染的母亲传给其婴儿。在流行地区，乙型肝炎最常在分娩时或通过暴露于受感染的血液由母亲传播给儿童，尤其是在生命的前5年期间由受感染儿童传播给未感染的儿童。

根据WHO的最新估计，多达2.4亿人长期感染乙型肝炎，定义为乙型肝炎表面抗原阳性至少6个月。每年大约有780,000人死于乙型肝炎感染。

对急性乙型肝炎没有特定的治疗。慢性乙型肝炎感染可用药物(包括口服抗病毒剂)治疗。WHO建议使用口服治疗，如替诺福韦(tenofovir)或恩替卡韦(entecavir)。在大多数人中，所述治疗抑制病毒的复制，但并不治愈乙型肝炎感染。肝癌进展迅速，且治疗选择有限。手术和化疗、或肝移植可延长生命最长达数年。

乙型肝炎感染的实验室诊断可通过检测乙型肝炎表面抗原HBsAg来完成。急性乙型肝炎病毒感染的特征在于存在HBsAg和针对核心抗原HBcAg的免疫球蛋白M(IgM)抗体。在感染的初始阶段期间，患者对乙型肝炎e抗原(HBeAg)也是血清阳性的。HBeAg通常是病毒的高水平复制的标志。HBeAg的存在表明受感染个体的血液和体液具有高度传染性。慢性感染的特征在于HBsAg持续至少6个月，伴有或不伴有HBeAg。HBsAg的持续存在是生命晚期发生慢性肝病和肝癌的主要危险标志。

HBV是嗜肝DNA病毒科的成员。可感染肝细胞的病毒粒子的直径为30-42nm，并且具有外包膜和二十面体核衣壳核心。核衣壳包围病毒DNA和具有逆转录酶活性的DNA聚合酶。外包膜含有可参与病毒结合和进入细胞中的蛋白质。

一般来说，HBV有四种鉴别的基因(C、P、S和X)。基因C编码核心蛋白质HBcAg。细胞外蛋白质HBeAg由前核心蛋白质加工而成。DNA聚合酶由基因P编码。基因S编码小表面抗原HBsAg，它是三种多肽表面蛋白质：大多肽表面蛋白质、中多肽表面蛋白质、小多肽表面蛋白质之一。基因X可能与肝癌的发生相关。

HBV是副逆转录病毒，它是在复制过程中使用逆转录的非逆转录病毒。病毒可进入细胞并使用宿主过程产生的RNA繁殖。病毒基因组DNA可被转移到细胞核，受病毒聚合酶作用，并通过宿主RNA聚合酶提供四种病毒mRNA的转录。大病毒mRNA用于通过逆转录来制备基因组的新拷贝，并且用于制备核心蛋白质和病毒DNA聚合酶。病毒mRNA经进一步加工以形成新的病毒粒子。

HBV可通过基于由包膜蛋白呈现的表位的4种主要血清型来描述：adr、adw、ayr、ayw。HBV已被鉴别具有8种基因型A-H型以及亚基因型(subgenotype)。基因型可具有明显的地理分布，并且用于追踪病毒的进化和传播。

需要用于治疗乙型肝炎的组合物和方法。

迫切需要用于改善或治疗乙型肝炎感染的新方法和组合物。

发明内容