[发明专利]一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法

说明书

本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，特别涉及中间体(R)‑4‑腈基‑3‑(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸(简称“硅烷化羧酸”)的纯化方法，所述方法包括如下步骤：步骤1，将硅烷化羧酸粗品或含硅烷化羧酸的反应液与含钙的盐或碱反应生成硅烷化羧酸钙盐，步骤2，硅烷化羧酸钙盐以有机溶剂洗涤除去杂质，步骤3，除去杂质的硅烷化羧酸钙盐酸化，得到硅烷化羧酸。

技术领域：

本发明涉及一种药物中间体化合物的纯化方法，特别涉及一种阿托伐他汀钙合成中间体(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸的纯化方法及其在阿托伐他汀钙合成中的应用。

背景技术：

阿托伐他汀钙，结构式如下：

为临床中广泛应用的一种降血脂药物，它可通过抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制体内低密度脂蛋白和胆固醇的合成，达到降血脂的目的。

3，5-二羟基-6-腈基丁酸叔丁酯广义上属于“δ-羟基-β-羰基酯衍生物”，它是制备阿托伐他汀钙的重要中间体。

δ-羟基-β-羰基酯衍生物的制备常采用丁酸酯的衍生物为底物，与可提供两个碳原子的化合物发生碳-碳偶合反应，使丁酸酯的碳链以延长得到目标化合物。美国专利4,173,767采用的是二异丙基氨基锂(LDA)将乙酸酯转化为活泼的烯醇式，再与丁酸酯衍生物反应的方法。其中，LDA需现场制备，制备中用到大量过量的正丁基锂，正丁基锂价格高昂且十分活泼，需要在极低温、无水、无氧的条件下操作，不适宜工业生产。欧洲专利244,364采用丙二酸单酯的镁盐作为两个碳原子的供体，它的制备步骤长，需要在无水、无氧条件下操作，也不适宜工艺工业化生产。美国专利4，983，757采用锌粉将溴乙酸叔丁酯转化为活波的负离子后，作为两个碳原子的供体，溴乙酸叔丁酯的价格较高且总收率低，同样不适宜工业化生产。

专利WO02/096915由硅烷化羧酸乙酯制备得到硅烷化羧酸，再将硅烷化羧酸转化为咪唑酰胺的活性形式，再与米氏酸在碱催化下发生碳-碳偶合反应制得酰化米氏酸，后者再经过醇解即得δ-羟基-β-羰基酯衍生物、脱保护后即可得到制备阿托伐他汀钙的重要中间体(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯(方程式如下)。该方法原料价廉易得，反应条件温和，较适宜工业化大生产。

遗憾的是，按照文献方法制备得到的硅烷化羧酸含有较多杂质，以它为原料制备得到的(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯虽然手性纯度很高但TLC分析表明含有明显杂质斑点，进一步用于制备阿托伐他汀钙“胺酯中间体”时收率较低。通过减压蒸馏固然可达到分离纯化的目的，但需用到分馏技术且为了防止硅烷化羧酸热解需要高真空度，放大生产中对设备要求较高、能耗大。因此，有必要探索一种较为简便易行的硅烷化羧酸纯化方法。研究发现，除减压分馏法外，硅烷化羧酸的纯化也可采用常规的重结晶、色谱分离等方法，但这些方法存在才纯化收率低或溶剂用量大且回收困难、操作繁琐的缺点。

本发明人将粗品或反应液中的硅烷化羧酸转化为它的钙盐((R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸钙)，利用钙盐与杂质溶解度的差异除去其中的杂质，然后再将钙盐转化为游离酸，制备得到纯度较高的硅烷化羧酸中间体。

实验中意外发现，硅烷化羧酸钙盐在强极性溶剂甚至中等极性的有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等中溶解度均良好，采用这些溶解洗涤钙盐粗品时样品与杂质同时溶解，达不到分离目的或纯化收率较低。

进一步研究发现，硅烷化羧酸钙盐中的主要杂质可能为“(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸叔丁基二甲基硅烷醇”(简称“杂质1”)，它可溶于低极性溶剂如正己烷、正庚烷、环己烷等，而硅烷化羧酸钙盐几乎不溶。采用这类溶剂洗涤收集的钙盐沉淀粗品，可高收率地从反应液中收集硅烷化羧酸钙盐。将所得的钙盐悬浮在水与中等极性有机溶剂组成的混合体系中，以适当酸将钙盐转化为硅烷化羧酸、并转移到有机相中，蒸馏除去溶剂即得纯度理想的硅烷化羧酸中间体。