[发明专利]一种高品质HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀钙的制备方法在审
| 申请号： | 201811173254.8 | 申请日： | 2018-10-09 |
| 公开（公告）号： | CN109293548A | 公开（公告）日： | 2019-02-01 |
| 发明（设计）人： | 姜玉钦;王俊臣;陈杰;王辉;樊振;徐桂清;张玮玮;李伟 | 申请（专利权）人： | 河南师范大学;天方药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/34 | 分类号： | C07D207/34 |
| 代理公司： | 新乡市平原智汇知识产权代理事务所(普通合伙) 41139 | 代理人： | 路宽 |
| 地址： | 453007 河*** | 国省代码： | 河南;41 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种高品质HMG‑CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀钙的制备方法，属于治疗心脑血管药物领域。将式（I）所示化合物溶于有机溶剂，再滴加碱性溶液，加热搅拌；反应完后加入蒸馏水，加热升温，匀速滴加钙盐溶液，滴加完毕保温搅拌，冷却至室温，静置抽滤，洗涤，烘干得到阿托伐他汀钙粗品；将阿托伐他汀钙粗品用有机溶剂溶解，加入活性炭和固体碱，加热搅拌，过滤得到阿托伐他汀钙溶液，将其滴加到温水中，保温搅拌，降到室温，静置，用溶剂洗涤，烘干得到高纯度阿托伐他汀钙。本发明采用精制的阿托伐他汀叔丁酯为原料，经过水解、纯化除杂得到高纯度阿托伐他汀钙，达到高品质阿托伐他汀钙的质量要求。 | ||
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【主权项】：
1.一种高品质HMG‑CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于具体步骤为：![]()
步骤S1：以纯度高于99.9％如式(I)所示的阿托伐他汀叔丁酯为原料，用有机溶剂溶解，再滴加碱性溶液调节反应体系的pH值为9～12，于45～60℃搅拌反应，其中碱性溶液为氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或氨水溶液中的一种或多种；步骤S2：步骤S1反应完后加入蒸馏水，于45～60℃匀速滴加钙盐溶液，滴加完毕保温搅拌，冷却至室温静置，抽滤，洗涤，烘干得到阿托伐他汀钙粗品，其中钙盐溶液为硝酸钙溶液、氯化钙溶液或醋酸钙溶液中的一种或多种；步骤S3：将步骤S2得到的阿托伐他汀钙粗品用有机溶剂溶解，再加入活性炭和固体碱调节反应体系的pH值为7～9，于25～35℃搅拌，过滤得到阿托伐他汀钙溶液，其中固体碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种或多种；步骤S4：将步骤S3得到的阿托伐他汀钙溶液滴加到45～60℃的温水中，于45～60℃保温搅拌，冷却至室温静置，用溶剂洗涤，烘干得到高纯度阿托伐他汀钙。
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- 本发明属于微生物技术领域，具体涉及一种吡咯‑2‑羧酸的提取方法。包括如下步骤：将海洋细菌Arenibactersp.6A1接种到发酵培养基中进行发酵培养，得到发酵液；调节所述发酵液至pH＝3～4，然后进行萃取处理得到萃取物；将所述萃取物溶解，依次进行凝胶柱层析和HPLC分离，得到吡咯‑2‑羧酸；其中，所述HPLC分离的条件包括：用甲醇/水混合溶剂进行梯度洗脱，检测波长为254nm，收集液相峰的时间为23.05min。该方法最终得到了高纯度、具有抑菌活性的吡咯‑2‑羧酸，为吡咯‑2‑羧酸的工业化生产提供很好的基础。
- 一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用-201810549874.0
- 马文军 - 马文军
- 2018-05-31 - 2018-09-14 - C07D207/34
- 本发明公开了一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用，
其中：R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、F或CH3。体外LCAT激活实验说明本发明化合物具有LCAT激活作用，体内药效实验说明本发明化合物能够提高HDL水平，推断本发明化合物可以用于预防或治疗脑血管疾病、冠心病、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、周围性血管疾病、血脂障碍、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症等。
- 一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法-201810305718.X
- 刘宏远;王芳;顾国庆;张小军 - 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司;扬子江药业集团有限公司
- 2018-04-08 - 2018-08-07 - C07D207/34
- 本发明涉及了阿托伐他汀钙异构体[R‑(R*,R*)]‑2‑(3‑氟苯基)‑β,δ‑二羟基‑5‑(1‑甲基乙基)‑2‑苯基‑4‑[(苯胺基)羰基]‑1H‑吡咯‑1‑庚酸钙盐(简称IMP‑1)与[R‑(R*,R*)]‑3‑(2‑氟苯基)‑β,δ‑二羟基‑5‑(1‑甲基乙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羰基]‑1H‑吡咯‑1‑庚酸钙盐(简称IMP‑2)的制备方法。本发明提供了一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法，为该药物的质量研究提供了对照品的制备方法，从而对阿托伐他汀钙的安全用药提供重要的指导意义。
- 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法-201610916667.5
- 石利平;蔡进;陈峻青;吉民;叶银梅;徐春涛;龚仕荣 - 江苏阿尔法药业有限公司
- 2016-10-21 - 2018-07-27 - C07D207/34
- 本发明公开了一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法，将任意晶型的阿托伐他汀钙溶解于有机溶剂中，搅拌至溶解完全后，使用蒸馏干燥的方法蒸馏出部分有机溶液后，加入无水乙醚继续蒸馏，直至除去所有溶剂，得到无定形阿托伐他汀钙。本发明方法极大缩短了工艺时间，对减压蒸馏的真空度要求较低，工业设备要求不高，适合工业化生产。
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