[发明专利]一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法。羧基麦芽糖铁药用组合物，含有10～30重量份的羧基麦芽糖铁、1～15重量份的烟酰胺和药学上可接受的一种或多种pH调节剂及注射用水。本发明所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：a、将羧基麦芽糖铁与烟酰胺加入注射用水中溶解；b、将a所得溶液用pH调节剂调节pH值；c、将b所制溶液过滤灌装灭菌。本发明的药用组合物具有稳定性好，长期存放过程中羧基麦芽糖铁不易降解，抑制还原糖产生的特点。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法。

背景技术

缺铁性贫血是当今世界上最严重的四大营养性疾病之一，也是世界各地包括我国在内贫血类型中最常见的一种，其发病率甚高，尤其是在发展中国家。研究预防和治疗缺铁性贫血的方法一直是广大医药工作者关注的热点。

治疗缺铁性贫血，以口服或注射铁剂最为常用，也最有效。口服补铁因有效、价廉且安全，常作为缺铁性贫血的首选药物，在国内仍然以口服补铁为主。但口服铁剂常有明显的胃肠道不适症状，有患者因不耐受而中断治疗，此外，其还受食物成份的干扰以及体内铁储备的影响，尤其是在许多慢性疾病和肿瘤患者中，体内炎性细胞介质增多，炎症介质能诱导肝脏合成铁调节蛋白，后者下调胃肠道及体内贮铁细胞表面膜铁转运蛋白的表达，从而影响铁的吸收和利用，此时口服铁剂效果往往很差或根本无效。此外，在胃肠道疾病中，需要快速恢复铁贮备而口服不足以补充人体需要时，对口服铁剂不能耐受、不能依从等情况下均须应用静脉补铁。

目前世界上供临床应用的常用静脉铁剂包括右旋糖酐铁、复合葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、异麦芽糖酐铁1000、Ferumoxytol和羧基麦芽糖铁。羧基麦芽糖铁注射液中铁以稳定的三价铁态与碳水化合物聚合物络合以释放可利用铁至体内铁转运和贮存蛋白(铁蛋白和转铁蛋白)。临床研究表明，羧基麦芽糖铁静脉给药后血液学反应和铁储备补充快于口服对照药物。羧基麦芽糖铁在全球已获批用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。目前，已开展了本品的多项临床疗效和安全性研究，涉及需要使用静脉铁剂来纠正缺铁性贫血的不同领域，包括消化科、妇科、肾科等。在支持羧基麦芽糖铁疗效和安全性的关键性研究中，所有主要和次要治疗响应参数均证实，采用羧基麦芽糖铁治疗可有效治疗各种病因所致缺铁性贫血。

羧基麦芽糖铁注射液由瑞士Vifor公司研发，于2007年首先在德国上市，次年5月在英国上市，商品名Ferinject，用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。截止到2014年底，羧基麦芽糖铁注射液已在包括众多欧洲国家及美国、澳大利亚、阿根廷、韩国、新加坡在内的全球63个国家注册，在其中54个国家上市。羧基麦芽糖铁是一种与羧基麦芽糖复合的胶体铁(III)氢氧化物，是一种释放铁的糖聚物，其化学名称为多核铁(III)氢氧化物4(R)-[聚-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基己酸复合物，分子式：[FeO_x(OH)_y(H₂O)_z]_n[{(C₆H₁₀O₅)_m(C₆H₁₂O₇)}_l]_k，其中n≈10³，m≈8，l≈11，k≈4(l代表配体的平均支化度)相对分子量：约为150,000Da。

羧基麦芽糖铁本身不具有还原性，但其在生产及贮存过程中易水解产生具有还原性末端(游离醛基或酮基)的糖类，这类糖总称为还原糖。我们在研究过程中意外发现，在羧基麦芽糖铁溶液中加入烟酰胺能够使其更加稳定，不易水解，抑制还原糖的产生，同时，控制适宜的溶液pH值能起到更佳的效果。

烟酰胺别名为烟碱酰胺、维生素B₃、维生素PP，化学式：C₆H₆N₂O，化学名称：3-吡啶甲酰胺。