[发明专利]一种稳定的卡巴他赛白蛋白组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种稳定的卡巴他赛无菌冻干组合物和制备方法。通过对制剂处方和制备工艺的筛选，本发明使用低浓度的白蛋白溶液制备得到的卡巴他赛白蛋白组合物具有优秀的稳定性、安全性的特点，且制备过程中无需使用水不溶性氯仿/二氯甲烷等毒性大的有机溶剂，在冻干步骤中无需添加冻干保护剂和蛋白稳定剂，降低了药物生产成本，保证了临床用药的安全性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种稳定的卡巴他赛白蛋白无菌冻干组合物及其制备方法。

背景技术

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，其发病率有明显的地区差异，欧美地区较高，亚洲地区发病率较低。前列腺癌的发病率和死亡率仅次于肺癌，位居癌症死亡的第二位。在大多数病例中，前列腺癌在年龄较大的男性中发展缓慢，在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。

美国癌症学会统计，前列腺癌占到了美国每年新确诊癌症病例的四分之一，2010年确诊的前列腺癌病患约22万，有超过32,000例患者死于该病。在欧洲，每年的死亡数字是27,000例，但全球前列腺癌死亡数远远超过这个数字。由于前列腺癌的发病年龄通常较晚，因而患者人群呈现出老龄化趋势。前列腺癌药物的市场前景十分广阔。市场调研公司Decision Resources预计，前列腺癌药物的市场价值将从2009年的近40亿美元，增长至2014年的57亿美元；2019年将进一步增至87亿美元。

目前，前列腺癌常用的药物治疗有如下几种：

(1)抗雄激素治疗：抗雄激素制剂主要作用在雄激素对前列腺细胞接受器的阻断，使癌细胞无法接收到雄激素的讯息而不会继续生长，抗雄激素药物有：氟他胺片、康士得(比卡鲁胺片)等。

(2)化学治疗：作为辅助性治疗往往可以起到内分泌治疗及放疗无法替代的效果。前列腺癌最敏感的化疗药物为复方环磷酰胺片，其他化疗药物还有顺铂(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、丝裂霉素(MMC)、磷酸雌二醇氮芥(EMP)、紫杉烷类等。

(3)中药治疗：根据不同脉相辨证治疗，有一定治疗效果。

(4)免疫治疗：近年来免疫与肿瘤的关系颇为引人关注，免疫药物是通过提高机体免疫力，提高抗病能力来抑制肿瘤细胞的生长，同时它也可保护细胞功能，减少内分泌药物和抗癌药物对机体的损害。目前临床上应用的有凯因益生(重组人干扰素α2b注射液)、欣吉尔(注射用重组人白介素-2(125Ala))等。

(5)双磷酸盐药物治疗：主要应用在前列腺癌骨转移病人，进行靶向治疗等。

卡巴他赛(cabazitaxel)是一种抗肿瘤药物，属于紫杉烷类，由红豆杉萃取的前体半合成制备得到。

卡巴他赛分子式为C₄₅H₅₇NO₁₄，白色结晶，不溶于水、可溶于乙醇，化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4α-乙酰基-2α-苯甲酰基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯，其结构式如下所示：

2010年6月17日，美国食品药品管理局(FDA)批准了卡巴他赛作为二线疗法用于治疗前列腺癌。卡巴他赛在抗肿瘤机制上属于抗微管类药物，主要通过与游离微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合成微管，同时阻止已组装好的微管解体，形成稳定的非功能性微管，进而抑制细胞的有丝分裂和分裂间期的肿瘤细胞功能。卡巴他赛对前列腺癌有非常好的疗效，可与泼尼松联用，治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案的转移性激素难治的前列腺癌患者。

在理化性质上，卡巴他赛与其他紫衫烷类药物一样，具有非常差的水溶性，约6μg/ml。临床使用卡巴他赛注射液时，须溶解于吐温-80，再用乙醇、葡萄糖或生理盐水稀释注射，不仅会给临床应用带来诸多不便，还会因为吐温-80等辅料的引入而造成一系列的安全问题。