[发明专利]一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

大黄酸是从大黄、何首乌、番泻叶、芦荟等中药中提取分离出来或经适当的化学反应制备而得，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调脂、保肝抗纤维化等多种药理活性，它具有类似四环素类的结构特征，具有碱金属粒子络合能力，使其具有亲骨性，并且在治疗骨关节炎、糖尿病肾病等疾病及协同抗肿瘤方面表现突出。

大黄酸在水，乙醇等溶剂中溶解性差，无法将其制成注射剂；而口服大黄酸后体内消除较快，从而导致生物利用度低，限制了其在临床上的应用。近几年来关于大黄酸的结构修饰方面主要集中在7位酚羟基和三位羧基的，七位酚羟基主要是形成醚键或者与羧基发生酯化，从而提高大黄酸的抗炎活性，三位羧基多形成酰胺键和酯键。目前关于形成酰胺键的研究较多，主要用于提高大黄酸的抗肿瘤作用，而将大黄酸酯化，然后改变它的理化性质，再将其制成制剂的研究目前还没有出现过。

纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系，纳米混悬剂能增加难溶性药物溶出度、提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性及提高药效，同时纳米混悬剂中“纯的”药物纳米晶对胃肠道和黏膜组织具有较好的黏附性，可以延长药物在体内的滞留时间，进一步提高生物利用度。纳米混悬剂中的药物粒子通常以无定型和晶体两种形式存在，药物粒子的不同形态对于药物的溶出以及吸收有很大的影响。

目前上市的大黄酸前体药物双醋瑞因为骨关节炎IL-1的重要抑制剂，是一种胶囊剂，但它是属于二乙酰大黄酸，在大黄酸的酚羟基上进行修饰的。对于大黄酸三缩四乙二醇酯的合成至今未见报道。CN 104529782公开了大黄酸多元醇酯的合成及抗肿瘤活性研究，但是只合成了大黄酸丙二醇酯，且使用此专利中的方法合成出的大黄酸三缩四乙二醇酯损失较多，对于大黄酸丁二醇酯，大黄酸一缩二乙醇酯分离纯化的方法比较耗时，且步骤繁琐，耗材大。本发明研究的分离提纯方法简单，目前并没有人研究过，且处理粗品后，得到的产物纯度高达97％。对于将大黄酸制成大黄酸酯衍生物提高脂溶性，以及再将其制成纳米混悬剂提高水溶性，最终提高大黄酸生物利用度的研究至今未见报道。

发明内容

本发明目的是提供一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用，本发明通过对大黄酸3位羧基的酯化，引入酯键和不同长度的碳链，从而可以提高化合物的脂溶性，改变其油水分配系数。并以该大黄酸酯衍生物作为有效成分研制出了纳米混悬剂。从而解决了大黄酸生物利用低，临床应用开发困难的问题。

本发明采用的技术方案为：

一种大黄酸酯衍生物，结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：

n＝1，2，3，4

所述大黄酸酯衍生物的制备方法，步骤如下：

1)将大黄酸加入到反应物中，然后缓慢滴加催化剂，80-90℃搅拌反应2～8h后停止反应；待反应液降至室温后，倒入冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼；

2)向滤液中加入二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物；滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物。

所述的制备方法，步骤1)中大黄酸与反应物的质液mg/ml比为2.5-26:1。

所述的制备方法，步骤1)中的反应物为H(OCH₂CH₂)_nOH、或HO(CH₂)_nOH、或H(OCH₂CH₂)_nOH的甲苯溶液，或H(OCH₂CH₂)_nOH的氯仿溶液，或HO(CH₂)_nOH的甲苯溶液、或HO(CH₂)_nOH的氯仿溶液。

所述的制备方法，步骤1)中的催化剂为浓硫酸。

所述大黄酸酯衍生物作为主药在制备纳米混悬剂上的应用。

所述的应用，所述纳米混悬剂按重量百分比，包含1.8％-76％的大黄酸酯衍生物，和5％-66％的稳定剂。

所述的应用，所述稳定剂为泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、PVP、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或两种以上混合。

所述的应用，所述泊洛沙姆的型号为F68，F87，F108或F127。