[发明专利]稳定的磷苯妥英钠组合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切的说，本发明涉及一种磷苯妥英钠和磺丁基-β-环糊精的组合物及其制备方法等。

技术背景

癫痫为一种临床常见神经疾病，发作时病人往往丧失行为能力，最适合的给药途径为注射给药。苯妥英钠为目前临床常用的治疗癫痫病药物，但苯妥英钠在水中溶解性差，在水中易降解，不适制成注射液。磷苯妥英钠是苯妥英钠的磷酸酯前药，易溶于水，为新一代抗癫痫药物，由华纳-兰伯特(现辉瑞)公司开发，1996年在美国上市，1999年在英国上市，商品名为CEREBYX，剂型为注射液，有100mgPE/2ml和500mgPE/10ml两个规格。药物通过注射给药进入人体后迅速水解代谢为苯妥英钠起效，注射剂型大大改善了急性发作的医疗护理方法。

磷苯妥英钠分子中含磷酸酯及酰胺基团，易发生酸催化水解反应，pH值越低，水解速率越大，因此磷苯妥英钠同样存在水中稳定性问题。市售的注射液产品CEREBYX通过低温和溶液高pH值来降低水解反应速率，保证产品的稳定性。CEREBYX要求在2～8℃储存，常温放置不能超过48小时。这些特殊的要求，造成了药品储存、运输和临床使用的不便。CEREBYX的pH值控制在8.6～9.0，高pH值及对血管的刺激性很大，同时药物快速注入因局部浓度过高存在低血压风险，使用时必须稀释2-40倍并缓慢注入(低于150mgPE/min)，500mg给药按最低稀释倍数需要注射20ml液体，注入时间3-4分钟；而100mg给药稀释到刺激性最小的最低浓度，需要注射80ml液体，临床使用的顺应性和耐受性较差。

中国专利CN1608626A公开了一种磷苯妥英钠粉针剂及其制备方法。这种方法对磷苯妥英钠的储存过程的稳定性有了一定的改善，但是，本发明人发现，粉针剂的制备工艺复杂、质量控制难度和成本比注射剂高，而且在临床使用中要经过复溶的过程，易造成二次污染；此外制备的粉针剂复溶后pH为8.5～9.5，不能在常温下放置48小时及临床使用的顺应性和耐受性较差的缺点和CEREBYX相同。CN1555805A也有相同问题。此后十余年都没有磷苯妥英钠剂型改进的方式和效果预期。

现有技术中的药用辅料种类繁多，不同种类间的组合和配比更是天文数字，即使是环糊精，也分为α-、β-、γ-环糊精等三大类，其中β-环糊精还包括羟丙基-β-环糊精(HPCD)和磺丁基-β-环糊精(SAE-CD)等不同类型。本发明人经过长期的研究和实践，从大量无法预期效果的医用辅料中令人意外地发现了，利用SAE-CD作为磷苯妥英钠注射液/水溶液辅料，可使得磷苯妥英钠的稳定性大大增强，该水剂药物本身可以在常温下长期储存，并且注射液的pH可以不高于8.0，降低了血管刺激性的风险。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的用于制备磷苯妥英钠药物的中间产物，其能在接近生理pH值的水溶液中保持常温下的长期稳定，从而特别适合制备包括注射液在内的磷苯妥英钠药物制剂。

具体而言，在第一方面，本发明提供了用于制备磷苯妥英钠药物的水溶液，其溶质包含磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精以及pH调节剂。其中，溶剂是水，优选是无菌水。

优选在本发明第一方面的水溶液中，其溶质由磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精以及pH调节剂组成。

优选在本发明第一方面的水溶液中，磷苯妥英钠的含量为10～500mg/ml，优选为25～150mg/ml，更优选为50～100mg/ml，最优选为75mg/ml。

磺丁基β-环糊精的含量可以多于或略少于磷苯妥英钠的。优选在本发明第一方面的水溶液中，磺丁基β-环糊精的含量为10～1000mg/ml，优选为20～200mg/ml，更优选为50～150mg/ml，最优选为100mg/ml。

优选本发明第一方面的水溶液的pH为6.0～10.0，优选为7.0～8.5，更优选为7.5～8.0，如，7.6、7.7、7.8或7.9。

pH调节剂可以是一种，也可以是多种，优选是多种。优选在本发明第一方面的水溶液中，pH调节剂包括有机酸、无机酸、有机碱、和/或无机碱，只要它(们)是药学上可接受的。有机酸包括乳酸、枸橼酸、酒石酸等；无机酸包括盐酸、磷酸、硫酸等；无机碱可以是氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；有机碱如TRIS。

由于制备本发明第一方面的水溶液的时候，需要先将水的pH调节成碱性，因此更优选pH调节剂包括至少一种有机碱和/或无机碱，更优选包括至少一种弱碱，如TRIS。在本文中，弱碱具有本领域技术人员熟知的意义，即溶于水后不完全电离(质子化反应不完全)的碱。