[发明专利]5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯及其草酸盐的便捷制备方法

说明书

本发明涉及一种5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯其草酸盐的便捷制备方法。以L‑谷氨酸为起始原料，在酸性试剂存在下经酯化反应制备化合物III，该化合物III在碱性条件下和2‑卤代乙酸酯反应得到化合物IV，化合物IV在强碱作用下经分子内缩合成环得到哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯，哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯于碱存在下，和苄氧基氨盐酸盐缩合得到5‑苄氧亚氨基哌啶‑2S‑甲酸酯，然后经还原、手性拆分得到5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐，经中和得到5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯。本发明还提供制备阿维巴坦的方法。本发明原料价廉易得，操作简便，生产过程绿色环保，收率好，有利于阿维巴坦生产成本降低。

技术领域

本发明涉及一种阿维巴坦的关键中间体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯

草酸盐的便捷制备方法，属于医药生物化工领。

背景技术

阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类抑制剂，阿维巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦(I)的CAS号为1192491-61-4，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸钠，结构式如下式I：

5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(II_b)是制备阿维巴坦的关键中间体。专利文件WO2012172368公开了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)和阿维巴坦的合成方法，美国专利US2010197928、US2013012712专门报道了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)的合成，见反应路线1。其技术方案是：以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，经三甲基碘化亚砜开环增加碳链，苄氧胺将羰基转换为亚胺，酸性条件下脱去保护基，碱性条件下关环，最后利用还原剂还原、手性拆分得到产品5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)。该方法使用价格较贵的起始原料以及三甲基碘化亚砜，总收率59％。

美国专利US20140275001提供了另外一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)的合成方法(见反应路线2)，其技术方案仍然是以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，三甲基碘化亚砜开环增加碳链；所不同的是该US20140275001专利文件先利用铱催化剂关环，选择性还原得到S-构型的醇，再以N-苄氧基-2-硝基苯磺酰胺实现构型翻转并将羟基转换为氨基；先在氢氧化锂和巯基乙酸作用下脱去2-硝基苯磺酰氯基，再以三氟乙酸脱去N-保护基得到产品。该方法操作繁琐，且用到了昂贵的铱催化剂，总收率仅为15％。

反应路线1和反应路线2均采用价格较贵的起始原料以及三甲基碘化亚砜作为增加碳链的方法，且反应路线2的方法使用了价格昂贵的铱催化剂。两种反应过程需要保护、脱保护，操作极为繁琐，溶剂使用量大，“三废”排放大，原子利用率低，不利于环保。同时上述现有技术方法得到的产品收率低，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种原料价廉易得、流程简洁的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(II_b)的便捷制备方法，且产品收率高。

本发明还提供由5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)或5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(II_b)制备阿维巴坦(I)的方法。