[发明专利]5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯及其草酸盐的便捷制备方法

权利要求书

1.一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，以L-谷氨酸为初始原料，包括步骤：

L-谷氨酸在酸性条件下经酯化制得化合物III；化合物III不经分离，直接在碱性条件下和2-卤代乙酸酯反应得到化合物IV，化合物IV在强碱作用下缩合成环得到化合物V，化合物V和苄氧基氨盐酸盐于碱性条件下缩合得到化合物VI，化合物VI经选择性还原和手性拆分得到式II_b所示的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐；

反应式如下：

R为甲基、乙基或苄基。

2.如权利要求1所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于包括步骤如下：

（1）于酸性试剂存在下，L-谷氨酸和醇经酯化反应制备化合物III；所述酸性试剂为氯化亚砜或三光气；所述酯化反应温度为30-100℃；

（2）步骤（1）反应完成后，蒸馏回收过量的酸性试剂和醇，再向剩余物中加入与步骤（1）相同的醇，然后加入碱和2-卤代乙酸酯，反应温度为40-65℃反应得到化合物IV；

（3）化合物IV在溶剂和强碱作用下缩合成环得到化合物V；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷，所述溶剂与化合物IV的质量比为4-20:1；所述缩合成环的反应温度为-20至30℃，反应时间为2-5小时；

（4）所得化合物V于溶剂和三乙胺存在下，和苄氧基氨盐酸盐缩合得到化合物VI；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯之一或其组合，所述反应温度为40-80℃；

（5）所得化合物VI在浓硫酸存在下，于乙酸乙酯中，经还原剂还原、草酸手性拆分得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐（II_b）。

3.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述酸性试剂为氯化亚砜时，氯化亚砜和L-谷氨酸的摩尔比为（2.1-4.5）: 1；所述酸性试剂为三光气时，三光气和L-谷氨酸的摩尔比为（0.7-1.5）: 1。

4.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）所述醇与L-谷氨酸的质量比为8:1至30:1。

5.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合。

6.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）所述2-卤代乙酸酯为2-氯乙酸甲酯、2-溴乙酸甲酯、2-氯乙酸乙酯、2-溴乙酸乙酯、2-氯乙酸苄酯、2-溴乙酸苄酯。

7.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）中，2-卤代乙酸酯、碱和L-谷氨酸的摩尔比为（1.0-2.0）:（2.0-4.0）:1。

8.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所述强碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或苄醇钠；所述强碱和化合物IV的摩尔比为1.0-2.0: 1。

9.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述溶剂与化合物V的质量比为4:1至12:1；所述苄氧胺盐酸盐和化合物V的摩尔比为0.9-1.5: 1。