[发明专利]一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种帕布昔利布药物组合物，其包含帕布昔利布或其药用盐以及药学上可接受的辅料，其中，所述帕布昔利布或其药用盐的粒径为50μm~150μm，所述药用盐包括羟乙基磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐或苯磺酸盐。本发明提供的药物组合物采用原辅料直接混合装胶囊工艺，生物利用度高，产品质量稳定性好，工艺过程易于控制，批间重现性好，易于产业化。

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，涉及一种帕布昔利布的药物组合物，具体地涉及一种直接混合工艺制备的帕布昔利布药物组合物及其制备方法。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率呈逐年上升的趋势，已跃居女性恶性肿瘤的首位，我国的发病率已高出世界平均水平。

全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。2010年，中国人口协会公布《中国乳腺疾病调查报告》，我国主要城市10年来乳腺癌发病率增长了37%；发病率正以每年3%的速度递增。2003年-2009年，我国城市中乳腺癌的死亡率增长了38.91%。在乳腺癌患者中，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的比例约占20%，HER2阴性患者约占80%。HER2阴性乳腺癌患者相对数量更多，进展慢。

帕布昔利布（英文名：Palbociclib），结构式如下：

式Ⅰ。

帕布昔利布是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖信号通路的下游。在体外，帕布昔利布通过阻断细胞从细胞周期G1期进入S期从而减慢雌激素受体(ER)-阳性乳腺癌细胞株的细胞增殖。相比较于单独用药，帕布昔利布联合雌激素拮抗剂治疗乳腺癌细胞株，导致其视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化减慢，结果E2F表达和信号传递减慢和生长抑制加速。在体外，帕布昔利布联合雌激素拮抗剂治疗ER-阳性乳腺癌细胞株导致其细胞衰老加速，并在停药后能持续高达6天。多项体内研究表明，用帕布昔利布联合来曲唑治疗一种患者来源的ER-阳性乳腺癌异种移植模型，相比较于单独用药而言，能加速抑制Rb磷酸化、下游信号传递和肿瘤生长。

辉瑞产品公司及国内少数企业在我国申请了该药物的合成方法专利，南京正大天晴制药有限公司申请了制剂专利，名称为一种干法制粒工艺制备的药物组合物，申请号201510732916.0，该专利采用干法制粒的制备工艺，主要是由于原料药的粒径太小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，约28%，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，故采用干法造粒工艺。但是目前干法造粒工艺存在许多缺点：首先我国干法造粒机制造厂家很多，但设备稳定性相比较差些，故障率较高，主要问题包括轧辊坏、漏水、轧辊错位、产尘量大、成品率低、难清洁、压力不稳定等；其次设备价格昂贵；重要的是生产量小，一次合格率低，制得的颗粒不规则，其颗粒流动性不如湿法制粒的好。本发明通过控制原料药的重结晶工艺，得到粒径大小适中、流动性较好的原料药，使用该原料药并选用流动性较好的辅料，可达到直接混合原辅料即可灌装胶囊的效果。