[发明专利]苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及苄基‑1H‑吡唑、苄基‑1H‑吡咯衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种苄基‑1H‑吡唑、苄基‑1H‑吡咯衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述苄基‑1H‑吡唑、苄基‑1H‑吡咯衍生物的制备方法和用途。本发明提供的苄基‑1H‑吡唑、苄基‑1H‑吡咯衍生物，对RIP1激酶抑制活性显著，体内治疗缺血性心肌细胞坏死效果明显。该系列衍生物的溶解性较好，较Nec系列化合物在疗效和药代性质上均有较大改善。同时，本发明提供的苄基‑1H‑吡唑、苄基‑1H‑吡咯衍生物，其合成方法简单，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

细胞程序性死亡是近年研究发现的一种新型细胞死亡方式，是具有传统坏死样细胞死亡形态但细胞呈现程序性死亡的特殊细胞死亡方式。通常在凋亡通路被抑制的情况下发生，程序性死亡的细胞内兼具凋亡和坏死混合型特征。

受体相互作用蛋白1(RIP1)是决定细胞生死的交叉点，在细胞的存活与凋亡或程序性坏死等过程中发挥重要的作用。RIP1与另一受体相互作用蛋白3(RIP3)形成的复合物是细胞发生程序性坏死的关键，而RIP1是程序性坏死过程中关键的调控因子。RIP1的第一个小分子抑制剂Nec-1在多种人类疾病动物模型中均显示了明显的作用，如缺血性损伤、神经退行性疾病、免疫相关疾病及恶性肿瘤等。选择性的抑制RIP1激酶活性也成为了治疗相关疾病的主要策略之一。以下为已报到的坏死抑制剂：

上述已报到的坏死抑制剂大部分都活性较差，且药代性质不佳，这限制了其进一步的研究。因此，对RIP1激酶更佳深入的研究以期能为临床应用提供新的可行性靶点成为目前的研究难点和热点。研发更多的RIP1激酶抑制剂从中找到活性更佳体内效果更好的具有临床应用价值的小分子抑制剂具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明提供了一种苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其结构如式Ⅰ所示：

其中，X为C、N或O；

R₁、R₂、R₅～R₇独立地为-H、-NO₂、-COOH、-NH₂、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF₃；

R₃、R₄独立地为-H、-NO₂、-COOH、-NH₂、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF₃；或R₃和R₄环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子。

作为本发明优选的技术方案，X为C或N；R₁、R₂、R₅～R₇独立地为-H、-NO₂、-COOH、-NH₂、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF₃；R₃、R₄独立地为-H、-NO₂、-COOH、-NH₂、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF₃；或R₃和R₄环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子。