[发明专利]一种瑞普拉生无水合物晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞普拉生无水合物晶型及其制备方法和用途。

背景技术

瑞普拉生(即盐酸洛氟普啶)的化学通用名为5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)嘧啶盐酸盐。洛氟普啶为酸泵拮抗剂(也可称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂、P-CABs)。与传统的PPI不同，P-CABs是通过竞争性抑制质子泵(即H⁺、K⁺-ATP酶)中的K⁺而起作用，是一种可逆的K⁺拮抗剂，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。由于P-CABs的抑酸效果与质子泵活化情况无关，在临床上可明显减少夜间酸突破的发生。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H⁺、K⁺-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊、微管以及不需要激活酸即能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服P-CABs后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物试验表明，P-CABs比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强。而瑞普拉生对H⁺、K⁺-ATP酶的选择性比Na⁺、K⁺-ATP酶高100倍以上，表明在治疗剂量时P-CABs对其它酶的影响很小，对机体生理功能影响小。

专利WO2014060908公开了一种瑞普拉生无水合物的晶型及其制备方法，将瑞普拉生直接采用有机醇溶剂重结晶获得，其X粉末衍射图谱具有7.4±0.2°，10.3±0.2°，12.3±0.2°，13.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，17.7±0.2°，19.7±0.2°，20.8±0.2°，22.2±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.7±0.2°，26.1±0.2°，27.1±0.2°的2θ角的衍射峰。该瑞普拉生无水合物晶型的制备方法在有机溶剂中进行，需要浓缩有机溶剂才能析晶，操作相对繁琐；特别是析出的颗粒过快，物料粘性强，易粘附于反应设备和搅拌桨，造成该瑞普拉生晶型药物在单剂量制剂中的含量难以控制，不利于工业化放大生产。

瑞普拉生在水及0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶，属于难溶性药物，导致其在胃肠道中的溶出很低。对于固体口服制剂，瑞普拉生的晶型至关重要，为获得可工业化生产的稳定的晶型才能有效保证药品的质量，为广大群众的安全用药提供保障。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定性较强、高纯度结晶态的瑞普拉生无水合物及其制备方法和用途，本发明所述制备工艺流程简捷，成本低，收率高，适合于工业化生产；制备得到的普拉生无水合物析出颗粒粒径适宜，物料粘性弱，不易粘附于反应设备和搅拌桨，同时该无水合物晶型稳定，便于贮存和运输，利于工业化放大生产。

本申请发明人对瑞普拉生的制备和析晶工艺进行了大量研究，令人惊奇地发现，用于实现上述目的的技术方案如下：

本发明提供一种瑞普拉生无水合物(化学通用名：5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)嘧啶盐酸盐；结构如下式(I)所示)的晶型，

使用Cu-Ka辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.3±0.2°，10.3±0.2°，12.2±0.2°，13.3±0.2°，16.3±0.2°，16.9±0.2°，17.6±0.2°，19.3±0.2°，20.7±0.2°，22.2±0.2°，22.5±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.6±0.2°，26.9±0.2°，27.0±0.2°处有衍射峰；并且所述晶型具有D50＝5-20μm的粒径；

所述制备方法包括以下步骤：

(1)将瑞普拉生和极性溶剂混合，升温至溶解，趁热过滤，得到滤液；

(2)将反溶剂加入步骤(1)所述滤液中，冷却，析晶，过滤，干燥。

本发明所述制备方法得到的晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示；

所述晶型含水量为0-1.0％，优选0-0.5％。

所述步骤(1)中所述极性溶剂选自丙酮、甲醇或乙醇中的一种或多种；

优选地，所述步骤(1)中所述升温至溶解为升温至50-82℃以使瑞普拉生溶解，优选升温至所述极性溶剂的回流温度；