[发明专利]一种瑞普拉生无水合物晶型及其制备方法和用途

权利要求书

1.结构式如下式(I)所示瑞普拉生无水合物的晶型的制备方法，

使用Cu-Ka辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.3±0.2°，10.3±0.2°，12.2±0.2°，13.3±0.2°，16.3±0.2°，16.9±0.2°，17.6±0.2°，19.3±0.2°，20.7±0.2°，22.2±0.2°，22.5±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.6±0.2°，26.9±0.2°，27.0±0.2°处有衍射峰；并且所述晶型具有D50＝5～20μm的粒径；

所述制备方法包括以下步骤：

(1)将瑞普拉生和极性溶剂混合，升温至溶解，趁热过滤，得到滤液；

(2)将反溶剂加入步骤(1)所述滤液中，冷却，析晶，过滤，干燥。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示；

优选地，所述晶型含水量为0-1.0％，优选0-0.5％。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述极性溶剂选自丙酮、甲醇或乙醇中的一种或多种；

优选地，所述步骤(1)中所述升温至溶解为升温至50-82℃以使瑞普拉生溶解，优选升温至所述极性溶剂的回流温度；

优选地，按体积重量比计，所述步骤(1)中所述极性溶剂与所述瑞普拉生的比例为5-50mL:1g，优选6-18mL:1g。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述反溶剂为乙酸乙酯和/或乙二醇；

优选地，按体积重量比计，所述步骤(2)中所述反溶剂与所述瑞普拉生的比例为5-20mL:1g，优选10mL:1g；

优选地，所述步骤(2)中所述冷却为冷却至30-40℃。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述析晶的方式为添加晶种诱导析晶，所述添加的晶种为所述瑞普拉生无水合物；

优选地，所述步骤(2)中在30-40℃下添加晶种；

优选地，所述步骤(2)中所述添加的晶种与所述瑞普拉生的重量比为1-5:100，优选3:100；

优选地，所述步骤(2)中添加晶种后继续降温至5-20℃养晶0.5-5h、优选3h。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述析晶的方式为玻璃微屑诱导析晶，采用玻璃棒搅拌1-10min至析晶，后继续降温至5-20℃养晶0.5-5h、优选3h。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述干燥在40-65℃、优选50℃下干燥至恒重。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将瑞普拉生和极性溶剂混合，升温至50-82℃、优选极性溶剂的回流温度以使瑞普拉生溶解，趁热过滤，得到滤液；

(2)将乙酸乙酯和/或乙二醇加入步骤(1)所述滤液中并冷却至30-40℃，玻璃微屑诱导析晶或加入晶种诱导析晶，冷却至5-20℃养晶0.5-5h，过滤，40-65℃、优选50℃下干燥至恒重。

9.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至8中任一项所述制备方法得到的晶型以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

10.权利要求1至8中任一项所述制备方法得到的晶型在制备治疗和/或预防与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的用途；

优选地，所述疾病包括十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、胃粘膜病变、胃溃疡或胃食管反流性疾病。